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factor de necrosis tumoral

El factor de necrosis tumoral ( TNF ), anteriormente conocido como TNF-α , es un mensajero químico producido por el sistema inmunitario que induce inflamación. [ 5 ] El TNF es p...

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El factor de necrosis tumoral ( TNF ), anteriormente conocido como TNF-α , es un mensajero químico producido por el sistema inmunitario que induce inflamación. [ 5 ] El TNF es producido principalmente por macrófagos activados e induce inflamación al unirse a sus receptores en otras células. [ 6 ] Es un miembro de la superfamilia del factor de necrosis tumoral , una familia de proteínas transmembrana que son citocinas , mensajeros químicos del sistema inmunitario. [ 7 ] La ​​producción excesiva de TNF desempeña un papel fundamental en varias enfermedades inflamatorias, y los fármacos bloqueadores de TNF se emplean con frecuencia para tratar estas enfermedades. [ 8 ]

El TNF es producido principalmente por macrófagos, pero también se produce en otros tipos de células, como linfocitos T , linfocitos B , células dendríticas y mastocitos . Se produce rápidamente en respuesta a patógenos, citocinas y factores de estrés ambiental. [ 9 ] El TNF se produce inicialmente como una proteína transmembrana de tipo II (tmTNF), que luego es escindida por la enzima convertidora de TNF alfa (TACE) en una forma soluble (sTNF) y secretada fuera de la célula. [ 10 ] Tres moléculas de TNF se ensamblan para formar un homotrímero activo , mientras que las moléculas individuales de TNF son inertes. [ 10 ]

Cuando el TNF se une a sus receptores, el receptor del factor de necrosis tumoral 1 (TNFR1) y el receptor del factor de necrosis tumoral 2 (TNFR2), se activa una vía de señalización dentro de la célula diana, lo que resulta en una respuesta inflamatoria. El sTNF solo puede activar el TNFR1, mientras que el tmTNF puede activar tanto el TNFR1 como el TNFR2, [ 6 ] así como activar vías de señalización inflamatoria dentro de su propia célula. [ 11 ] Los efectos del TNF en el sistema inmunitario incluyen la activación de los glóbulos blancos, la coagulación sanguínea , la secreción de citocinas y la fiebre . [ 5 ] El TNF también contribuye a la homeostasis en el sistema nervioso central . [ 12 ]

Las enfermedades inflamatorias como la artritis reumatoide , la psoriasis y la enfermedad inflamatoria intestinal pueden tratarse eficazmente con fármacos que inhiben la unión del TNF a sus receptores. [ 8 ] El TNF también está implicado en la patología de otras enfermedades, como el cáncer , la fibrosis hepática y la enfermedad de Alzheimer , aunque la inhibición del TNF aún no ha demostrado beneficios definitivos. [ 13 ]

Historia

En la década de 1890, William Coley observó que las infecciones agudas podían provocar la regresión tumoral, lo que lo llevó a utilizar toxinas bacterianas como tratamiento contra el cáncer. En 1944, se aisló la endotoxina de las toxinas bacterianas de Coley como la sustancia responsable del efecto anticancerígeno. En particular, la endotoxina podía provocar la regresión tumoral cuando se inyectaba en ratones con cánceres inducidos experimentalmente. En 1975, Carswell et al. descubrieron que la endotoxina no causaba directamente la regresión tumoral, sino que inducía a los macrófagos a secretar una sustancia que provoca hemorragia y necrosis tumoral, denominada "factor de necrosis tumoral". [ 6 ]

En la década de 1980, el TNF fue purificado, secuenciado y clonado en bacterias. Los estudios sobre el TNF recombinante confirmaron su potencial anticancerígeno, pero este optimismo se desvaneció cuando se descubrió que las inyecciones de TNF inducían un choque endotóxico. También se descubrió que el TNF era la misma proteína que la caquectina, conocida por causar atrofia muscular en ratones. Estos hallazgos demostraron que el TNF podía ser perjudicial en cantidades excesivas. En 1992, se descubrió que los anticuerpos contra el TNF reducían la inflamación articular en ratones, revelando el papel del TNF en las enfermedades inflamatorias. Esto condujo a la aprobación de la primera terapia anti-TNF para la artritis reumatoide en 1998. [ 6 ]

Nomenclatura

En 1985, se descubrió que el TNF tenía una similitud secuencial y funcional significativa con la linfotoxina , una citocina previamente descubierta . Esto llevó a que el TNF pasara a llamarse TNF-α y la linfotoxina, TNF-β. Sin embargo, en 1993, se descubrió una proteína con gran similitud a la linfotoxina, denominada linfotoxina-β . En 1998, en el Séptimo Congreso Internacional del TNF, el TNF-β pasó a llamarse oficialmente linfotoxina-α, mientras que el TNF-α volvió a llamarse TNF. No obstante, algunos artículos siguen utilizando el término TNF-α. [ 14 ]

Evolución

Se cree que los genes TNF y linfotoxina-α descienden de un gen ancestral común que se desarrolló tempranamente en la evolución de los vertebrados, antes de la divergencia entre Agnatha y Gnathostomata . Este gen ancestral se perdió en el ancestro de Agnatha, pero persistió en el ancestro de Gnathostomata. Durante la evolución de los gnatostomados, este gen ancestral se duplicó en los genes TNF y linfotoxina-α. [ 15 ] Por lo tanto, si bien el gen ancestral se encuentra en diversas especies de gnatostomados, solo un subconjunto de estas especies contiene el gen TNF. Se ha descubierto que algunas especies de peces, como Danio , contienen duplicados del gen TNF. [ 15 ]

El gen TNF es muy similar entre los mamíferos, con una longitud que oscila entre 233 y 235 aminoácidos. [ 16 ] La región promotora proximal del TNF también está altamente conservada entre los mamíferos y es casi idéntica entre los primates superiores . [ 9 ] La similitud del gen TNF entre los peces es menor, con una longitud que oscila entre 226 y 256 aminoácidos. Al igual que el TNF de los mamíferos, se ha demostrado que el gen TNF de los peces se estimula en los macrófagos por antígenos . [ 16 ] Todos los genes TNF tienen un módulo C-terminal altamente conservado conocido como dominio de homología TNF, debido a su importante papel en la unión del TNF a sus receptores. [ 15 ]

Gene

Ubicación

El gen humano TNF se localiza en el cromosoma 6p 21.3, en la región de clase III del complejo mayor de histocompatibilidad , donde se encuentran muchos genes del sistema inmunitario. La región de clase III se sitúa entre el locus HLA-DR en el lado centromérico y el locus HLA-B en el lado telomérico. El gen TNF se encuentra a 250 kilobases del locus HLA-B y a 850 kilobases del locus HLA-DR. El gen TNF se localiza 1100 kilobases corriente abajo del gen de la linfotoxina-α . [ 17 ]

Expresión

Diagrama de la composición del enhanceosoma, por ejemplo, tipos de células y estimulantes.
Composición del Enhancesoma para el TNF humano, por ejemplo, tipos de células y estimulantes. [ 9 ]

El TNF se produce rápidamente en respuesta a numerosos estímulos por diversos tipos celulares. Entre los tipos celulares que expresan TNF se incluyen las células T , las células B , los macrófagos , los mastocitos , las células dendríticas y los fibroblastos . Los estímulos que activan el gen del TNF incluyen sustancias patógenas, citocinas de otras células inmunitarias y factores de estrés ambiental. Algunas de estas citocinas son la interleucina-1 , la interleucina-2 , el interferón-γ y el propio TNF. La transcripción del TNF se activa mediante diversas vías de señalización y factores de transcripción, dependiendo del tipo celular y del estímulo. La transcripción del TNF no depende de la síntesis de nuevas proteínas, lo que permite una rápida activación del gen. [ 9 ]

La expresión del gen TNF está regulada por una región promotora proximal que consta de aproximadamente 200 pares de bases. La mayoría de los sitios de unión dentro de la región promotora proximal pueden reconocer múltiples factores de transcripción, lo que permite que el TNF se active mediante diversas vías de señalización. A medida que los factores de transcripción se unen a la región promotora, también se unen a coactivadores, ensamblándose en una gran estructura conocida como enhanceosoma . La composición del enhanceosoma depende de factores ambientales dentro de la célula, en particular del factor nuclear de células T activadas (NFAT). [ 9 ]

La expresión de TNF también está regulada por la estructura del ADN. El ADN se enrolla alrededor de las histonas , que se aflojan por acetilación y se condensan por metilación . Las proteínas que acetilan las histonas en el promotor de TNF, en particular la proteína de unión a CREB en las células T, suelen ser cruciales para la expresión de TNF. Por el contrario, varios tipos de células que no expresan TNF presentan una alta metilación en las histonas del promotor de TNF. Las interacciones intracromosómicas de largo alcance también pueden regular la expresión de TNF. En las células T activadas, el ADN que rodea al promotor de TNF se circulariza, acercando los complejos promotores y aumentando la eficiencia de la transcripción. [ 9 ]

Transcripción

Diagrama de exones e intrones del TNF humano
Mapa de exones e intrones del TNF humano. [ 18 ]

La región transcrita contiene 4 exones separados por 3 intrones , para un total de 2762 pares de bases en el transcrito primario y 1669 pares de bases en el ARNm. [ 19 ] El ARNm consta de cuatro regiones: la región 5' no traducida , que no está incluida en la proteína TNF; la porción transmembrana, que está presente en el TNF transmembrana pero no en el TNF soluble; la porción soluble; y la región 3' no traducida . Más del 80% de la porción soluble está contenida en el último exón, mientras que la porción transmembrana está contenida en los dos primeros exones. La región 3' no traducida contiene un elemento rico en AU (ARE) que regula la traducción del TNF. [ 20 ] En macrófagos no estimulados, varias proteínas se unen al ARE para desestabilizar el ARNm del TNF, suprimiendo la traducción del TNF. Tras la activación, la traducción del TNF no está suprimida. [ 21 ]

Proteína

Representación de la estructura de un monómero de TNF individual.
Estructura de un monómero de TNF individual. Hélice α en rojo, hebras β en azul, puente disulfuro en amarillo (PDB: 1TNF). [ 22 ]

El TNF se produce inicialmente como una proteína transmembrana (tmTNF) compuesta por 233 aminoácidos. El tmTNF se une tanto al TNFR1 como al TNFR2, pero su actividad está mediada principalmente por el TNFR2. Tras unirse a un receptor, el tmTNF también activa vías de señalización dentro de su propia célula. El tmTNF es escindido por la enzima convertidora de TNF alfa (TACE), lo que provoca la secreción de la porción extracelular. Después de la escisión, el tmTNF restante es escindido nuevamente por SPPL2B , lo que provoca la translocación de la porción intracelular al núcleo. Allí, se cree que regula la producción de citocinas, como la expresión de interleucina-12 . [ 10 ]

La porción extracelular secretada, denominada sTNF, consta de 157 aminoácidos. [ 22 ] A diferencia del tmTNF, el sTNF solo puede unirse al TNFR1. [ 10 ] La estructura secundaria del sTNF consiste principalmente en hebras alternas que se unen formando dos láminas, conocidas como láminas β antiparalelas . Las dos láminas se superponen, formando una estructura en forma de cuña conocida como sándwich β antiparalelo . Cabe destacar que esta estructura es similar a las que se observan en las cápsides de los virus. Los últimos 9 residuos del extremo C-terminal se encuentran unidos a la hebra central de la lámina inferior y son necesarios para la bioactividad. [ 22 ]

Tanto el tmTNF como el sTNF son bioactivos únicamente como homotrímeros , mientras que los monómeros individuales son inactivos. [ 10 ] La velocidad a la que se desensamblan los trímeros de TNF es constante, mientras que la velocidad a la que se ensamblan aumenta con la concentración de TNF. Esto hace que el TNF sea mayoritariamente trímeros a altas concentraciones, mientras que a bajas concentraciones es mayoritariamente monómeros y dímeros. [ 23 ] La coexistencia de dímeros y trímeros de TNF en equilibrio dinámico sugiere que el TNF podría ser una morfeína . [ 24 ] Las moléculas pequeñas que estabilizan los dímeros de TNF y previenen el ensamblaje de los trímeros de TNF presentan un mecanismo potencial para inhibir el TNF. [ 25 ]

Función

El TNF es un mediador central de la respuesta inmune innata del cuerpo . [ 5 ] Al unirse a los receptores TNFR1 y TNFR2 , el TNF puede inducir la supervivencia o la muerte celular en una célula diana. La respuesta de supervivencia celular incluye la proliferación celular y la activación de señales inflamatorias, mientras que la respuesta de muerte celular puede ser apoptosis , la muerte celular controlada, o necroptosis , una muerte menos controlada que causa inflamación e interferencia en el tejido circundante. El TNF induce la supervivencia celular por defecto, pero la muerte celular puede ser inducida por factores como la alteración de las vías inflamatorias por patógenos, la coestimulación con otras citocinas y la comunicación cruzada entre TNFR1 y TNFR2. [ 6 ] Además, el TNF transmembrana (tmTNF) actúa como un señalizador inverso, desencadenando una variedad de respuestas en su propia célula dependiendo del tipo de célula y el estímulo. [ 26 ]

Señalización de TNFR1

Diagrama de las vías de señalización del TNFR1
Señalización celular de TNFR1. Las flechas rojas muestran los puntos de control de la muerte celular. [ 6 ]

TNFR1 está presente en la mayoría de los tipos celulares y se une tanto a tmTNF como a sTNF. TNFR1 contiene un dominio de muerte en su cola citoplasmática, lo que le permite desencadenar la muerte celular. [ 26 ] La activación de TNFR1, ya sea que desencadene la supervivencia o la muerte celular, está mediada por la formación de complejos proteicos: el complejo I, que conduce a la supervivencia celular, y el complejo II, que conduce a la muerte celular. Por defecto, la activación de TNFR1 desencadena la proliferación celular y la inflamación, en lugar de la muerte celular. Estas vías inflamatorias contienen tres puntos de control de la muerte celular, cada uno de los cuales es fundamental para prevenir la muerte celular. [ 6 ]

Tras su activación por TNF, TNFR1 se trimeriza y forma el complejo I reclutando a RIPK1 y TRADD , que a su vez reclutan a TRAF2 , cIAP1 y cIAP2 , y LUBAC . cIAP1 y cIAP2 son ubiquitina ligasas que forman cadenas de ubiquitina unidas por K63, las cuales reclutan a TAK1 a través de TAB2 y TAB3 . LUBAC también es una ubiquitina ligasa que forma cadenas de ubiquitina unidas por M1, las cuales atraen a IKK a través de NEMO . TAK1 activa las vías MAPK , así como IKK, que a su vez activa la vía canónica NF-κB . Las vías MAPK y la vía NF-κB activan múltiples factores de transcripción en el núcleo, lo que resulta en la supervivencia celular, la proliferación y la respuesta inflamatoria. El complejo I está regulado negativamente por desubiquitinasas como A20 , CYLD y OTULIN , que desestabilizan el complejo I. [ 6 ]

El complejo II se forma cuando RIPK1 y/o TRADD se disocian del complejo I y se unen a FADD para activar la caspasa 8 , lo que conduce a la muerte celular. El complejo IIa incluye TRADD y puede activar la caspasa 8 sin RIPK1, mientras que el complejo IIb no incluye TRADD, por lo que depende de RIPK1 para la activación de la caspasa 8. Las vías del complejo I inducen tres puntos de control que impiden que el complejo II induzca la muerte celular. [ 6 ]

En el primer punto de control, IKK inactiva RIPK1 mediante fosforilación mientras está unido al complejo I. Esto inactiva el complejo IIb, que depende de RIPK1. Dado que IKK depende de la ubiquitinación del complejo I, las condiciones que afectan la ubiquitinación, como la inhibición de cIAP1/2 y LUBAC, la mutación del sitio aceptor de ubiquitina de RIPK1 o las deficiencias de A20 y OUTLIN, pueden inactivar este punto de control. La inactivación del punto de control de IKK activa el complejo IIb, lo que conduce a la apoptosis o a la piroptosis mediante la escisión de GSDMD . La inactivación del punto de control de IKK también puede activar indirectamente el complejo IIa al inactivar la vía NF-κB, que controla el segundo punto de control. [ 6 ]

En el segundo punto de control, la vía NF-κB promueve la expresión de genes pro-supervivencia como FLIP , que contrarresta la activación de la caspasa 8 en el complejo IIa. Este punto de control puede desactivarse mediante inhibidores de la traducción como la cicloheximida , así como mediante la desactivación del complejo IKK, que controla la vía NF-κB. La desactivación de este punto de control activa el complejo IIa, lo que conduce a la apoptosis. [ 6 ]

En el tercer punto de control, la caspasa 8 no letal se activa mediante la señalización de TNFR1, la cual se une al complejo IIb y escinde RIPK1, desactivándolo. Se desconoce por qué esta forma de caspasa 8 no causa la muerte celular. La desactivación de este punto de control, a través de la inactivación de la caspasa 8, provoca que RIPK1 del complejo IIb se una a RIPK3 y MLKL , formando el complejo IIc, también conocido como necrosoma. El necrosoma causa entonces la necroptosis. [ 6 ]

Señalización de TNFR2

Diagrama de las vías de señalización del TNFR2
Señalización celular de TNFR2. Las flechas punteadas indican la interacción con TNFR1. [ 26 ]

A diferencia de TNFR1, TNFR2 se expresa en tipos celulares limitados, incluyendo células endoteliales , fibroblastos y subconjuntos de neuronas y células inmunitarias . TNFR2 solo se activa completamente por tmTNF, mientras que la activación por sTNF se inhibe parcialmente. A diferencia de TNFR1, TNFR2 no posee un dominio de muerte, por lo que es incapaz de inducir directamente la muerte celular. Por lo tanto, la activación de TNFR2 suele conducir a la supervivencia celular. La supervivencia celular puede conducir a una respuesta inflamatoria, a través de la activación canónica de NF-κB, o a la proliferación celular, a través de la activación no canónica de NF-κB, dependiendo de las condiciones intracelulares y del proceso de señalización de TNFR1. TNFR2 también puede causar indirectamente la muerte celular al alterar los puntos de control de muerte celular de TNFR1. [ 26 ]

Tras unirse a tmTNF, TNFR2 se trimeriza y recluta directamente a TRAF2, así como a TRAF1 o TRAF3. TRAF2 es fundamental para el complejo de señalización de TNFR2 y recluta a cIAP1/2. Si hay una acumulación de NIK dentro de la célula, TRAF2/3 y cIAP1/2 pueden formar un complejo con NIK inactivo. Cuando TRAF2/3 se une a TNFR2, el NIK unido se activa, lo que a su vez activa IKKα . Esto permite que p100 y RelB se procesen en un heterodímero que activa la vía no canónica de NF-κB, lo que conduce a la proliferación celular. La expresión de p100 y RelB se potencia mediante la activación de la vía canónica de NF-κB por TNFR1. Por lo tanto, la activación no canónica de NF-κB por TNFR2 depende de la activación canónica de NF-κB por TNFR1, así como de la acumulación de NIK dentro de la célula. [ 26 ]

TNFR2 también puede activar la vía canónica de NF-κB, aunque esto es menos común que la activación no canónica de NF-κB. Se desconocen los detalles de la activación de la vía canónica de NF-κB por TNFR2. Presumiblemente, TAK1 e IKK son reclutados por el complejo de señalización TRAF2/TRAF1/3/cIAP1/2, que a su vez activa la vía canónica de NF-κB. [ 26 ]

TNFR2 puede inducir indirectamente la muerte celular mediante la degradación de cIAP1/2 como parte de la vía no canónica de NF-κB. La degradación de cIAP1/2 afecta la ubiquitinación del complejo de señalización de TNFR1, lo que inhibe la función de IKK. Esto desactiva el punto de control de muerte celular IKK en TNFR1, induciendo la muerte celular. [ 6 ]

Señalización inversa

El tmTNF puede actuar como receptor, activando vías dentro de su propia célula al unirse a TNFR1 o TNFR2. La señalización inversa del tmTNF puede inducir apoptosis, resistencia a la apoptosis, inflamación o resistencia a la inflamación, dependiendo del ligando y del tipo de célula. [ 11 ]

En células tumorales, como las células de linfoma B , se ha demostrado que la señalización inversa de tmTNF aumenta la actividad de NF-κB, mejorando la supervivencia celular y la resistencia a la apoptosis. En células asesinas naturales , la señalización inversa de tmTNF aumenta la actividad citotóxica al incrementar la expresión de perforina , granzima B , ligando Fas y TNF. En células T , la activación de la vía JNK por la señalización inversa de tmTNF puede conducir a la inhibición del ciclo celular y a la apoptosis. [ 11 ]

En los monocitos , se ha demostrado que el tmTNF desempeña un doble papel en la mediación de la respuesta inflamatoria del monocito al sTNF. Si la señalización inversa del tmTNF se produce antes de que un monocito sea activado por el sTNF, entonces la respuesta inflamatoria del monocito al sTNF se ve potenciada. Si la señalización inversa del tmTNF se produce después de que un monocito sea activado por el sTNF, entonces la respuesta inflamatoria se reduce. [ 11 ] Por otro lado, la señalización inversa del tmTNF reduce la respuesta inflamatoria de un monocito a la endotoxina . Este efecto se debe a que el tmTNF activa las vías JNK y p38 , lo que induce la producción de TGF-β , que a su vez interfiere con la vía de señalización de la endotoxina. [ 11 ]

Respuesta inmune

El sistema inmunitario innato es la primera línea de defensa del sistema inmunitario, que responde de forma rápida e inespecífica a los patógenos invasores. Se activa cuando los patrones moleculares asociados a patógenos (PAMP), como las endotoxinas y el ARN viral de doble cadena , se unen a los receptores de reconocimiento de patrones (PRR) de las células inmunitarias, lo que provoca que estas secreten citocinas inmunorreguladoras. Estas citocinas, como la IL-1 , la IL-6 , la IL-8 y el TNF, son secretadas principalmente por células inmunitarias que fagocitan bacterias, como los macrófagos y las células dendríticas . Actúan principalmente sobre los leucocitos , así como sobre las células endoteliales de los vasos sanguíneos para promover una respuesta inflamatoria temprana. [ 5 ]

El TNF es la principal citocina que regula la inflamación aguda, aunque comparte muchas de sus funciones con otras citocinas, especialmente la IL-1. Al unirse a los receptores de TNF, este puede realizar funciones como estimular las células endoteliales para inducir la coagulación , lo que obstruye el flujo sanguíneo y previene la propagación de microbios; estimular las células endoteliales y los macrófagos para que secreten quimiocinas que atraen a los glóbulos blancos; estimular la secreción de otras citocinas como la IL-1; activar neutrófilos y macrófagos; estimular el hígado para que produzca proteínas de fase aguda , como la proteína C reactiva ; inducir el catabolismo de músculos y grasa para producir energía; y estimular la formación de tejido cicatricial, también conocida como fibrosis . Además de inducir la secreción de citocinas, el propio TNF puede ser inducido por citocinas, lo que desencadena una cascada de señales inflamatorias. Cantidades excesivas de TNF pueden causar choque séptico . [ 5 ]

Gran parte de las funciones del TNF están mediadas por vías de señalización inflamatorias, como MAPK y NF-κB. Muchos patógenos intentan prevenir la respuesta inmunitaria secuestrando células e interrumpiendo sus vías inflamatorias. En respuesta a esto, la vía de señalización TNFR1 posee vías de muerte celular que son inhibidas por la actividad de las vías inflamatorias. Si las vías inflamatorias de una célula se interrumpen, las vías de muerte celular se desinhiben, desencadenando la muerte celular. Esto impide que el patógeno se replique dentro de la célula, además de alertar al sistema inmunitario. [ 6 ]

Además, el TNF induce fiebre para ayudar al cuerpo a combatir las infecciones. El TNF puede inducir fiebre al desencadenar la liberación de las citocinas interleucina-1 e interleucina-6 , o a través de otros mediadores como la PLA2 . El TNF o sus mediadores pueden llegar al hipotálamo ya sea a través de la circulación en el torrente sanguíneo o mediante la secreción por macrófagos y células endoteliales cercanas al hipotálamo. El TNF también puede inducir fiebre al estimular las terminaciones vagales primarias en el hígado, lo que envía señales a las neuronas para que secreten norepinefrina . Todas estas vías culminan en la síntesis de prostaglandinas , que interactúan con el OVLT en el hipotálamo para elevar la temperatura corporal objetivo. [ 27 ]

Sistema nervioso central

El TNF se expresa en varias células del sistema nervioso central , incluidas las células gliales , la microglía , los astrocitos y las neuronas , y desempeña un papel fundamental en el mantenimiento de la homeostasis. [ 12 ]

Mediante la señalización del receptor TNFR1, el TNF puede aumentar la expresión superficial de los receptores AMPA y NDMA en las neuronas, fortaleciendo la transmisión sináptica. El TNF también disminuye la expresión superficial de los receptores GABAA , reduciendo la actividad de las sinapsis inhibitorias. Además, el TNF puede modular la liberación de glutamato , un neurotransmisor excitador, y de S100B , una proteína fijadora de zinc, por parte de los astrocitos. La modulación de la excitación e inhibición neuronal por el TNF indica que este neurotransmisor participa en la regulación y plasticidad sináptica. [ 12 ]

Mediante la señalización del TNFR2, el TNF promueve la proliferación y maduración de los oligodendrocitos , que producen vainas de mielina protectoras alrededor de las células nerviosas. Por otro lado, el TNF se vuelve citotóxico para las células progenitoras de oligodendrocitos cuando estas entran en contacto con astrocitos. [ 12 ]

Importancia clínica

Autoinmunidad

La producción excesiva de TNF desempeña un papel fundamental en la patología de enfermedades autoinmunes , como la artritis reumatoide , la enfermedad inflamatoria intestinal , la artritis psoriásica , la psoriasis y la uveítis no infecciosa . [ 8 ] En estas enfermedades, las células inmunitarias secretan erróneamente TNF en respuesta a factores ambientales o mutaciones genéticas. El TNF desencadena entonces una respuesta inflamatoria que daña el tejido normal. Los bloqueadores de TNF , que impiden que el TNF se una a sus receptores, se utilizan con frecuencia para tratar estas enfermedades. [ 6 ]

El TNF induce inflamación tanto mediante la activación de vías inflamatorias como mediante la inducción de la muerte celular. La muerte celular desencadena inflamación al exponer los componentes de las células moribundas a las células vecinas, así como al comprometer la integridad de la barrera cutánea e intestinal, permitiendo la infiltración de microbios en el tejido. Se cree que el TNF desencadena la muerte celular en enfermedades inflamatorias debido a niveles elevados de citocinas interferentes, niveles elevados de señalización del TNFR2 o mutaciones genéticas. Se están evaluando fármacos que actúan sobre proteínas implicadas en la muerte celular inducida por TNF, como RIPK1, para determinar su eficacia contra enfermedades autoinflamatorias. [ 6 ]

Cáncer

El TNF se descubrió inicialmente como un agente que elimina tumores, en particular sarcomas . Sin embargo, ahora se sabe que el TNF desempeña un doble papel en el cáncer, tanto como promotor como inhibidor, debido a su capacidad para inducir la proliferación o la muerte de las células tumorales. Los mecanismos exactos que determinan el papel del TNF en el cáncer no están claros. En general, se considera que el TNF es un promotor del cáncer. [ 28 ]

En algunos tipos de cáncer, se ha demostrado que el TNF desempeña un papel inhibidor, principalmente cuando se inyecta localmente, repetidamente y en altas concentraciones. Debido a los efectos secundarios adversos del TNF, los posibles tratamientos oncológicos con TNF buscan maximizar la citotoxicidad en los tumores y minimizar la exposición en todo el organismo. Algunos tratamientos aumentan la citotoxicidad al inhibir las vías de supervivencia celular de los tumores antes del tratamiento con TNF. Otros tratamientos localizan la actividad del TNF mediante fusiones de anticuerpos-TNF, también conocidas como inmunocitoquinas . Se ha demostrado que el tratamiento local con TNF induce la regresión tumoral, aunque rara vez produce una remisión completa . La administración de TNF en todo el organismo ha mostrado baja eficacia y altos efectos secundarios. [ 28 ]

En muchos tipos de cáncer, se cree que el TNF desempeña un papel de apoyo. Los niveles elevados de expresión de TNF se asocian con cánceres más avanzados, y la expresión de TNF se encuentra en las células tumorales desde las primeras etapas de la enfermedad. La expresión de TNF puede conducir al reclutamiento de leucocitos que promueven la metástasis , así como a la activación directa de vías que promueven la supervivencia, la invasión y la metástasis tumoral. Los bloqueadores de TNF, como infliximab y etanercept, no indujeron respuesta en la mayoría de los cánceres avanzados o metastásicos, pero algunos estudios han demostrado la estabilización de la enfermedad. [ 28 ]

infecciones

El TNF desempeña un papel fundamental en la respuesta inmunitaria innata a las infecciones. Por consiguiente, el uso de bloqueadores del TNF se asocia con un mayor riesgo de infección, como por ejemplo por el virus varicela-zóster , el virus de Epstein-Barr y el citomegalovirus . [ 29 ]

Por el contrario, el TNF desempeña un papel en la progresión del VIH al inducir la apoptosis de las células T en personas infectadas por el VIH. Se ha informado que el bloqueo del TNF ha conducido a una mejoría clínica en el VIH sin empeorar la infección, aunque los datos son limitados. [ 29 ]

Septicemia

Se cree que el TNF contribuye de manera importante a la sepsis debido a su capacidad para aumentar la actividad del sistema inmunitario innato y la coagulación sanguínea. En animales, la inyección de TNF puede producir disfunción cardíaca, pulmonar, renal y hepática similar a la de la sepsis. Sin embargo, en humanos que padecen sepsis, los niveles de TNF no se mantienen elevados de forma constante. [ 30 ]

Aunque los bloqueadores del TNF demostraron eficacia en el tratamiento de la sepsis en ratones, sus resultados en humanos fueron mixtos. Se cree que esto se debe al doble papel que desempeña el TNF en el sistema inmunitario: si bien su bloqueo reduce la inflamación grave que causa la sepsis, también dificulta la capacidad del sistema inmunitario para combatir la infección. Se plantea la hipótesis de que los bloqueadores del TNF son más beneficiosos en casos de sepsis grave, donde la probabilidad de muerte es mayor. [ 30 ]

Fibrosis hepática

El TNF desempeña un papel fundamental en la lesión e inflamación hepática, pero su función en la fibrosis hepática es controvertida. El TNF contribuye a la activación y supervivencia de las células estrelladas hepáticas (CEH), consideradas las principales responsables de la fibrosis hepática. Por otro lado, el TNF suprime la expresión del colágeno tipo 1 alfa-1 y la proliferación de las CEH in vitro , lo que debería inhibir la fibrosis hepática. En general, se considera que el TNF promueve la fibrosis hepática al favorecer la supervivencia de las CEH. [ 31 ] A pesar de esta relación, los bloqueadores del TNF no se utilizan para tratar la fibrosis hepática. En ensayos clínicos sobre hepatitis alcohólica, los bloqueadores del TNF no tuvieron un efecto significativo. [ 31 ]

Además, la muerte de los hepatocitos , el evento inicial que desencadena la lesión hepática y la fibrosis, puede ser inducida por el TNF, aunque esta conexión es incierta. La inyección de TNF por sí sola no induce la muerte de los hepatocitos in vivo . Sin embargo, cuando la inyección de TNF se combina con la inhibición de la vía de supervivencia, como durante la infección por el virus de la hepatitis C , el TNF induce la muerte de los hepatocitos y la insuficiencia hepática aguda. Los restos de los hepatocitos muertos son consumidos por las células estrelladas hepáticas y las células de Kupffer, que luego secretan factores que promueven la fibrosis, como el TGF-β , además de promover una mayor muerte de los hepatocitos. [ 31 ]

Resistencia a la insulina

El TNF promueve la resistencia a la insulina al inhibir el sustrato 1 del receptor de insulina (IRS1). En circunstancias normales, el IRS1, tras su activación por la insulina, sufre fosforilación de tirosina y aumenta la captación de glucosa en la célula. Este proceso se interrumpe cuando el TNF induce la fosforilación de serina del IRS1, convirtiéndolo en un inhibidor de la insulina. La resistencia a la insulina inducida por el TNF es común en casos de obesidad y puede conducir a la diabetes tipo II . Se ha observado que el TNF está sobreexpresado en el tejido adiposo de humanos y animales con obesidad, aunque aún no está claro por qué la obesidad induce altos niveles de TNF. [ 32 ]

enfermedad del hígado graso no alcohólico

El TNF desempeña un papel clave en la enfermedad del hígado graso no alcohólico (EHGNA), en la que la grasa se acumula en el hígado, provocando daño, inflamación y cicatrización. El TNF promueve la resistencia a la insulina, lo que favorece la acumulación de grasa en el hígado. A medida que la grasa se acumula en el hígado y el tejido adiposo circundante, las células inmunitarias pueden infiltrarse en el tejido en expansión y secretar TNF, causando inflamación. Por lo tanto, el TNF podría ser un vínculo causal entre la inflamación, la resistencia a la insulina y la acumulación de grasa en el hígado. Estudios clínicos han demostrado que los niveles de TNF se correlacionan con la gravedad de la EHGNA, aunque algunos estudios han mostrado lo contrario. Las estrategias farmacológicas que reducen el TNF han mostrado efectos favorables en la EHGNA, mientras que la eficacia de los bloqueadores de TNF aún no se ha evaluado. [ 33 ]

atrofia muscular

Las afecciones que causan inflamación, como el cáncer, pueden elevar los niveles de TNF, lo que contribuye a la atrofia muscular . El TNF contribuye a la atrofia muscular activando la vía NF-κB, que activa la vía ubiquitina-proteasoma para degradar proteínas, e inhibiendo la activación de las células satélite , responsables de la regeneración proteica. Sin embargo, los bloqueadores de TNF han tenido un efecto limitado sobre la atrofia muscular en estudios clínicos, probablemente debido a la naturaleza multifactorial de esta afección. [ 34 ]

Ejercicio

Durante el ejercicio, el nivel de IL-6 , un inhibidor del TNF, aumenta rápidamente, lo que produce un efecto antiinflamatorio. A esto le sigue un aumento posterior en los niveles de IL-10 y receptores solubles de TNF, los cuales también inhiben el TNF. Si bien el ejercicio moderado no aumenta los niveles de TNF, se ha demostrado que el ejercicio intenso los duplica, causando un efecto proinflamatorio. Sin embargo, este efecto proinflamatorio se ve contrarrestado por el efecto antiinflamatorio de la IL-6, que puede aumentar hasta 50 veces. Se ha demostrado que el ejercicio regular reduce los niveles basales de TNF a largo plazo. Por lo tanto, generalmente se considera que el ejercicio inhibe el TNF, lo que contribuye al efecto antiinflamatorio general del ejercicio. [ 35 ]

Neuroinflamación

En el sistema nervioso central , el TNF es producido principalmente por la microglía , un tipo de macrófago, pero también por neuronas , células endoteliales y células inmunitarias. El exceso de TNF contribuye a la neuroinflamación al causar muerte celular neuronal excitotóxica , aumentar los niveles de glutamato , activar las células microgliales y alterar la barrera hematoencefálica . Como resultado, se considera que el TNF desempeña un papel importante en los trastornos del sistema nervioso central asociados con la neuroinflamación, incluyendo la neurosarcoidosis , la esclerosis múltiple y la enfermedad de Neuro-Behçet . [ 36 ]

Paradójicamente, los bloqueadores del TNF pueden causar desmielinización neuronal y empeorar los síntomas de la esclerosis múltiple. Se cree que esto se debe al papel homeostático del TNF en el sistema nervioso central, especialmente en la mielinización neuronal a través del TNFR2. El bloqueo selectivo del TNFR1 ha mostrado resultados positivos en modelos animales. [ 36 ]

La neuroinflamación inducida por TNF también se ha asociado con la enfermedad de Alzheimer y se sospecha que contribuye a las placas de amiloide-β y a la hiperfosforilación de la proteína tau que se encuentran en el cerebro de los pacientes con Alzheimer. Los bloqueadores de TNF se han asociado con un menor riesgo de desarrollar Alzheimer. Algunos estudios han demostrado que los bloqueadores de TNF mejoran ligeramente la cognición en pacientes con Alzheimer, aunque se necesitan estudios más amplios. Dado que los bloqueadores de TNF no pueden atravesar la barrera hematoencefálica, se cree que reducir los niveles de TNF en todo el cuerpo también reduce los niveles de TNF en el cerebro. [ 37 ]

TRAMPAS

En el síndrome periódico asociado al receptor de TNF (TRAPS), las mutaciones genéticas en TNFR1 provocan una unión defectuosa de TNFR1 al TNF, así como una liberación defectuosa de TNFR1, un mecanismo que atenúa la señalización de TNFR1. Esto causa inflamación periódica, aunque se desconoce el mecanismo exacto. Los bloqueadores de TNF, como etanercept, han demostrado una eficacia parcial en la reducción de los síntomas, mientras que otros bloqueadores de TNF, como adalimumab e infliximab, han demostrado empeorar los síntomas. [ 38 ]

Percepción del gusto

Los niveles excesivos de citocinas inflamatorias, como los que se producen durante una infección o una enfermedad autoinmune, se han asociado con la anorexia y la disminución de la ingesta de alimentos. Se postula que el TNF reduce la ingesta de alimentos al aumentar la sensibilidad al sabor amargo, aunque se desconocen los mecanismos exactos de este proceso. [ 39 ]

Farmacología

bloqueadores del TNF

Los bloqueadores de TNF se unen al TNF para impedir que active sus receptores. Además, los bloqueadores de TNF que se unen al tmTNF pueden inducir apoptosis en las células que expresan TNF, eliminando las células inmunitarias inflamatorias. [ 36 ] Los bloqueadores de TNF pueden ser anticuerpos monoclonales , como el infliximab , mientras que otros son proteínas de fusión señuelo , como el etanercept . [ 8 ] Se están desarrollando nuevos bloqueadores de TNF, incluidos compuestos pequeños que pueden dirigirse específicamente al TNF y anticuerpos monoclonales con menor potencial inmunogénico . [ 8 ] En raras ocasiones, la supresión del TNF puede conducir al desarrollo de una nueva forma de autoinmunidad "paradójica", causada por la sobreexpresión de otras citocinas. [ 40 ]

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