Mimético de restricción calórica

Los miméticos de restricción calórica ( MRC ), también conocidos como miméticos de restricción energética , son una clase hipotética de suplementos dietéticos o fármacos candidatos que, en principio, imitarían los importantes efectos antienvejecimiento que la restricción calórica (RC) tiene en muchos animales de laboratorio y humanos. La RC se define como una reducción en la ingesta calórica del 20 % (RC leve) al 50 % (RC severa) sin incurrir en desnutrición ni una reducción de nutrientes esenciales . ^{[ 1 ]} Un MRC eficaz alteraría las vías metabólicas clave involucradas en los efectos de la propia RC, lo que llevaría a preservar la salud juvenil y a una mayor longevidad sin necesidad de reducir la ingesta de alimentos. El término fue acuñado por Lane, Ingram y Roth del Instituto Nacional sobre el Envejecimiento en un artículo fundamental de 1998 en el Journal of Anti-Aging Medicine , precursor de Rejuvenation Research . ^{[ 2 ]} Se ha demostrado que varios genes y vías están involucrados en las acciones de la RC en organismos modelo y estos representan objetivos atractivos para el descubrimiento de fármacos y para el desarrollo de MRC. Sin embargo, hasta la fecha no se ha identificado ningún CRM efectivo. ^{[ 1 ] [ 3 ] [ 4 ]}

Entre los compuestos candidatos se incluyen:

• El resveratrol (3,5,4'-trihidroxi- trans -estilbeno) es un estilbenoide , un tipo de fenol natural y una fitoalexina producida naturalmente por varias plantas, incluyendo la uva, y especialmente por las raíces del polígono japonés , de donde se extrae comercialmente. Se propuso el resveratrol como CRM basándose en una serie de informes iniciales que encontraron que aumentaba la esperanza de vida de las levaduras , el gusano Caenorhabditis elegans y las moscas de la fruta . Los científicos involucrados en estos estudios fundaron Sirtris Pharmaceuticals , una compañía que trabaja en el desarrollo de análogos del resveratrol como medicamentos patentados. Esto llevó a muchas compañías a producir y comercializar suplementos dietéticos de resveratrol. Sin embargo, estudios realizados por científicos independientes no han logrado replicar estos resultados. ^{[ 5 ] [ 6 ] [ 7 ]} Además, en todos los experimentos realizados hasta la fecha, el resveratrol en varias dosis no ha logrado prolongar la vida útil de ratones delgados y genéticamente normales ^{[ 8 ] [ 9 ] [ 10 ]} o ratas. ^{[ 11 ]}
• El fármaco antidiabético metformina se propuso como un posible CRM después de que se descubrió que los ratones a los que se les administró el fármaco exhiben cambios en la expresión génica similares a los de los ratones CR. ^{[ 12 ]} Ya está aprobado clínicamente para tratar la diabetes y se ha utilizado para esta indicación durante los últimos 40 años. Aumenta la sensibilidad de los receptores de insulina en la superficie de las células musculares y adiposas y activa genes que reducen la producción de glucosa por el hígado, reduciendo así el riesgo de glicación no enzimática y otros daños relacionados con la edad; estos efectos también se observan en CR. Posteriormente, se informó que la metformina prolongaba la esperanza de vida de cepas de ratones de vida corta o genéticamente propensas al cáncer. ^{[ 13 ]} Sin embargo, dos estudios en ratas y ratones con genética y longevidad normales no han encontrado ningún efecto de la metformina en la esperanza de vida máxima, y ​​solo un efecto muy pequeño en la esperanza de vida media. ^{[ 14 ] [ 15 ]}
• El oxalacetato es un intermediario metabólico del ciclo del ácido cítrico . En el nematodo de vida corta Caenorhabditis elegans , la suplementación con oxalacetato aumenta la proporción de nicotinamida adenina dinucleótido reducido a oxidado (NAD+:NADH) para activar las vías de señalización AMPK y FOXO, de forma similar a lo que ocurre en la restricción calórica. ^{[ 16 ]} El aumento en la proporción NAD+/NADH se debe a la reacción del oxalacetato con el malato en el citoplasma a través de la enzima malato deshidrogenasa . En mitocondrias aisladas de células y analizadas en un medio enriquecido con oxalacetato, este aumento puede ser bastante drástico. ^{[ 17 ]} Se ha propuesto que la disminución en la proporción NAD+/NADH es un mecanismo de senescencia celular controlado por el metabolismo de los carbohidratos. ^{[ 18 ]}

Debido a sus efectos paralelos en estas vías, se propuso el oxaloacetato como un mimético de CR. ^{[ 16 ]} En el nematodo de vida corta Caenorhabditis elegans , la suplementación del medio con oxaloacetato aumenta la esperanza de vida promedio; no estaba claro si tenía un efecto en la longevidad máxima . ^{[ 16 ] [ 19 ]} Sin embargo, cuando fue probado por dos grupos independientes de científicos en cuatro laboratorios universitarios, los suplementos de oxaloacetato no tuvieron efecto en la longevidad en ratones de laboratorio sanos. ^{[ 10 ] [ 20 ]}

• Rimonabant (Acomplia) es un fármaco contra la obesidad inicialmente aprobado para su uso en la Unión Europea, pero posteriormente retirado debido a efectos secundarios psiquiátricos, como ansiedad y depresión. ^{[ 21 ]} Rimonabant nunca fue aprobado por la FDA para su uso en los Estados Unidos. ^{[ 22 ]} Este es un bloqueador del receptor endocannabinoide-1. Los endocannabinoides son sustancias químicas similares al cannabis que estimulan el apetito y también regulan el equilibrio energético. La sobreestimulación del receptor endocannabinoide en el hipotálamo promueve el apetito y estimula la lipogénesis . También bloquea las acciones beneficiosas de la adiponectina . Rimonabant inhibe estas acciones y, por lo tanto, reduce el apetito, equilibra la energía y aumenta la adiponectina, lo que reduce la grasa intraabdominal. Mejora el perfil lipídico, la tolerancia a la glucosa y la medida de la cintura, y por lo tanto es comparable en efecto a la restricción calórica (RC).
• El ácido lipoico (ácido α-lipoico, ácido alfa lipoico o ALA) no ha logrado prolongar la vida útil en ratones o ratas normales en numerosos estudios, ya sea solo ^{[ 23 ] [ 24 ]} o como parte de una terapia combinada. ^{[ 25 ] [ 26 ]}
• 2-desoxi-D-glucosa , o 2DG. La 2-desoxiglucosa fue el primer agente investigado como posible CRM. ^{[ 2 ] [ 4 ] [ 27 ]} Este compuesto inhibe la glucólisis y puede imitar algunos de los efectos fisiológicos de la CR, en particular el aumento de la sensibilidad a la insulina, la reducción de los niveles de glucosa, la reducción de la temperatura corporal y otros cambios bioquímicos. ^{[ 2 ] [ 27 ]} Se informó que prolongaba la vida de los gusanos C. elegans ; ^{[ 28 ]} sin embargo, estudios en diferentes cepas de ratas encontraron que la 2DG no prolongaba la vida útil en varias dosis probadas y exhibía efectos tóxicos. ^{[ 27 ]} "El análisis histopatológico de los corazones reveló una creciente vacuolarización de los miocitos cardíacos con la dosis, y la tinción de tejidos reveló que las vacuolas estaban libres tanto de glucógeno como de lípidos." ^{[ 27 ]}
• Se ha sugerido que la rapamicina , un fármaco que inhibe la vía mecanística Target Of Rapamicina (mTOR), podría ser un mimético de CR. ^{[ 4 ] [ 29 ]} basándose en la respuesta de la actividad de mTORC1 a la disponibilidad de nutrientes; el hecho de que la actividad de mTOR es inhibida por CR; el hecho de que la inhibición genética de la señalización de mTOR extiende la esperanza de vida máxima en animales invertebrados, y la inhibición farmacológica de mTOR con rapamicina extiende la esperanza de vida máxima tanto en invertebrados como en ratones. ^{[ 9 ] [ 29 ] [ 30 ]} Si bien la eliminación de elementos de la cascada de mTOR parece bloquear los efectos de la rapamicina en la esperanza de vida en animales invertebrados, ^{[ 29 ]} sorprendentemente los efectos de CR y rapamicina sobre el metabolismo y la expresión génica exhiben diferencias sustanciales en ratones, ^{[ 31 ] [ 32 ] [ 33 ]} con evidencia que sugiere que los mecanismos de las dos terapias antienvejecimiento pueden ser en gran parte distintos y posiblemente aditivos. ^{[ 32 ] [ 33 ]}

Otros candidatos a CRM son:

• La glucosamina o su derivado n-acetilglucosamina han prolongado la vida tanto de nematodos como de ratones. ^{[ 34 ] [ 35 ]}
• Los inhibidores del receptor gamma activado por proliferadores de peroxisomas , como la rosiglitazona y los gugulípidos, actúan como sensibilizadores de la insulina, haciendo que las células grasas respondan mejor a la insulina al unirse a sus receptores PPAR.
• Agentes que modulan las sirtuinas (denominados STAC – compuestos activadores de sirtuinas ), por ejemplo, la fisetina.
• La exanadina ( exenatida ), un modulador del péptido similar al glucagón tipo 1 (GLP-1) (descubierto originalmente en el veneno del monstruo de Gila ), pertenece al grupo de los miméticos de incretinas, que facilitan el control de la glucosa.
• La adiponectina (junto con la leptina , regula el metabolismo del tejido adiposo. Se activa mediante inhibidores de PPAR como la rosiglitazona).
• Acipimox
• Hidroxicitrato
• Inhibidores de la dipeptidil peptidasa 4 (DPP-4)
• Yodoacetato ^{[ 4 ]}
• Manoheptulosa (inhibidor glucolítico) ^{[ 4 ]}
• Moduladores del neuropéptido Y (NPY)
• 4-Fenilbutirato (PBA)
• Gimnemosida (modula la absorción de glucosa)
• Espermidina ^{[ 36 ]}

• Lista de posibles miméticos de CR