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Calponina 2

La calponina 2 es una proteína que en los seres humanos está codificada por el gen CNN2 . El gen CNN2 se localiza en 19p13.3 en el genoma cromosómico humano, [ 5 ] codificando l...

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La calponina 2 es una proteína que en los seres humanos está codificada por el gen CNN2 .

El gen CNN2 se localiza en 19p13.3 en el genoma cromosómico humano, [ 5 ] codificando la proteína calponina 2. La calponina 2 es una de las tres isoformas de calponina y una proteína reguladora asociada a filamentos de actina con amplia distribución tisular. La calponina 2 humana es una proteína de 33,7 kDa compuesta por 309 aminoácidos con un punto isoeléctrico (pI) de 7,23. Por consiguiente, también se la conoce como calponina neutra.

Evolución

Figura 1: Linaje evolutivo de la calponina 2 de vertebrados deducido a partir de la alineación de secuencias de aminoácidos.

Las isoformas de calponina son proteínas conservadas, mientras que la calponina 2 se ha diferenciado de la calponina 1 y la calponina 3 principalmente en la región variable C-terminal. El linaje filogenético de la calponina 2 mostró que esta proteína se conserva entre las especies de mamíferos, pero presenta mayor divergencia entre las especies de anfibios, reptiles y peces (Fig. 1).

Distribución tisular

CNN2 se expresa en una gama más amplia de tipos de tejido y células, incluyendo músculo liso en desarrollo y remodelación , así como músculo liso maduro adulto, [ 6 ] queratinocitos epidérmicos, [ 7 ] fibroblastos, [ 8 ] células alveolares pulmonares, [ 9 ] células endoteliales, [ 10 ] leucocitos mieloides, [ 11 ] plaquetas, [ 12 ] linfocitos B , [ 13 ] [ 14 ] y mioblastos. [ 15 ] Estos tipos de células se pueden clasificar como a) células que están fisiológicamente bajo alta tensión mecánica (p. ej., músculo liso en la pared de órganos huecos, células epiteliales y endoteliales), b) células que tienen altas tasas de proliferación (p. ej., mioblastos), y c) células que están migrando activamente (p. ej., fibroblastos y macrófagos). Por lo tanto, las distribuciones tisulares de calponina 2 implican su papel potencial en la regulación de las funciones del citoesqueleto y la motilidad celular. [ 16 ]

Interacción con otras proteínas

Figura 2. Proteínas que interactúan con la calponina. La calponina se une a los filamentos de actina a través de dos sitios de unión a actina (ABS1 y ABS2), a la tropomiosina a través del dominio CH N-terminal y a la gelsolina a través de la región de los sitios de unión a actina. La calponina interactúa con los microtúbulos a través de la región que incluye los sitios de unión a actina y los motivos repetitivos, y con la desmina a través de la región desde el dominio N-terminal hasta el final de los sitios de unión a actina. El segmento de aminoácidos 144-182 en la calponina interactúa con la miosina. En presencia de Ca2 + , la calmodulina y S100 se unen a la calponina en la región de los sitios de unión a actina y revierten la inhibición de la MgATPasa de miosina por la calponina. Un fragmento N-terminal de 22 kDa de la calponina interactúa con la fosfatidilserina y el fosfatidilinositol. *La interacción entre la calponina y el caldesmón es controvertida.

Estudios de unión de proteínas in vitro han demostrado que la calponina se une a la actina [ 17 ] y entrecruza los filamentos de actina. [ 18 ] La calponina también se une a la tropomiosina, [ 19 ] [ 20 ] tubulina , [ 21 ] desmina , [ 22 ] [ 23 ] Ca 2+ - calmodulina , [ 17 ] Ca 2+ - S100 , [ 24 ] miosina , [ 25 ] y fosfolípidos . [ 26 ] La calponina también interactúa con la caldesmona [ 27 ] y la α- actinina , [ 28 ] lo que, sin embargo, puede reflejar únicamente su colocalización en los filamentos de actina. [ 18 ] [ 29 ] El segmento C-terminal variable regula la afinidad de unión a la actina, y se ha demostrado que la calponina 2 tiene la menor afinidad por la actina F entre las tres isoformas. [ 30 ]

Función

proliferación celular

Se encuentran cantidades significativas de calponina 2 en tejidos musculares lisos en crecimiento, como el estómago y la vejiga urinaria embrionarios, así como en el útero durante el inicio del embarazo. [ 6 ] La expresión de calponina 2 disminuye a niveles más bajos en células musculares lisas adultas quiescentes, mientras que la expresión de calponina 1 se regula positivamente. [ 6 ] La sobreexpresión transfectiva de calponina 2 inhibió la proliferación celular. [ 6 ] [ 14 ] Una hipótesis es que se requiere un nivel más alto de calponina 2 en células de rápida proliferación para mantener el equilibrio dinámico del citoesqueleto de actina.

motilidad celular

Los fibroblastos primarios y los macrófagos peritoneales aislados de ratones knockout de Cnn2 migran más rápido que las células de control de tipo salvaje. [ 11 ] La calponina 2 puede afectar la migración celular de manera diferente en diferentes tipos de células y en diferentes procesos biológicos. Un estudio mostró que la expresión forzada de calponina 2 en células endoteliales mejoró la migración de células angiogénicas in vivo y el ARN antisentido de calponina 2 redujo la quimiotaxis de células endoteliales de vena umbilical humana en cultivo. [ 10 ] Una hipótesis es que un nivel adecuado de calponina 2 puede ser necesario para mantener la motilidad fisiológica de diferentes tipos de células en diferentes procesos biológicos. La regulación de la motilidad celular por la calponina 2 se basa en la inhibición de la función motora de miosina activada por actina, ya que los fibroblastos aislados de ratones knockout de Cnn2 mostraron una fuerza de tracción celular aumentada generada por los motores de miosina II.

Adhesión celular

Se ha encontrado un nivel significativo de calponina 2 en plaquetas humanas y de ratón. [ 12 ] La adhesión plaquetaria es un paso crítico en la coagulación sanguínea y la trombosis. En un ensayo de trombosis basado en flujo microfluídico, el tiempo hasta el inicio de la acumulación rápida de plaquetas/trombos fue significativamente mayor en muestras de sangre de ratones knockout de Cnn2 en comparación con ratones de tipo salvaje. [ 12 ] El efecto de la calponina 2 en la facilitación de la velocidad de adhesión celular también se demostró con células de cáncer de próstata que expresan niveles altos o bajos de calponina 2. [ 10 ]

Células inmunitarias

Se encuentran cantidades significativas de calponina 2 en células sanguíneas de linaje mieloide. Los monocitos derivados de ratones knockout del gen Cnn2 proliferaron más rápido que las células de control de tipo salvaje. Los macrófagos nulos para calponina 2 migraron más rápido y exhibieron una fagocitosis mejorada. [ 11 ] En ratones knockout de Cnn2 tanto globales como específicos de células mieloides , el desarrollo de artritis inflamatoria inducida por suero anti-glucosa-6-fosfato isomerasa se atenuó significativamente en comparación con el de ratones de tipo salvaje. La eliminación de calponina 2 en macrófagos también atenuó significativamente el desarrollo de lesiones de aterosclerosis en ratones knockout de apolipoproteína E ( ApoE-/- ) [ 16 ]

Regulación por tensión mecánica

expresión génica

La expresión de calponina 2 aumenta significativamente en células cultivadas en sustratos de gel duros en comparación con sustratos de gel blandos que producen una fuerza de tracción y una tensión del citoesqueleto altas o bajas. [ 8 ] La expresión de calponina 2 en células NIH/3T3 disminuyó cuando se redujo la tensión del citoesqueleto después de la inhibición de los motores de miosina II con blebbistatina. [ 9 ] Para demostrar la regulación específica del promotor Cnn2 , la expresión transfectiva de calponina 2 utilizando un promotor de citomegalovirus fue independiente de la rigidez del sustrato de cultivo. [ 8 ]

Se ha identificado un sitio de unión para el factor de transcripción HES-1 (hairy and enhancer of split 1) en la región 5' corriente arriba del promotor Cnn2 del ratón , responsable de la regulación mecánica. [ 15 ] Se sabe que HES-1 funciona corriente abajo de la vía de señalización Notch-RBP J, [ 31 ] que se ha sugerido que media la mecanorregulación celular. [ 32 ] [ 33 ] La deleción o mutación del sitio HES-1 abolió la regulación mecánica y resultó en un alto nivel de transcripción independiente de la rigidez del sustrato. Por lo tanto, el mecanismo regulador es una represión inducida por baja tensión. Correspondiente a la regulación negativa de la expresión del gen Cnn2 , el nivel de HES-1 aumentó en las células cultivadas en un sustrato de gel blando en comparación con las células cultivadas en sustratos duros. [ 15 ]

Degradación

La calponina 2 también está regulada por la tensión mecánica a nivel proteico. Una degradación rápida y selectiva de la calponina 2 ocurre en los tejidos pulmonares después de un breve período de desinflado. [ 9 ] Esta degradación de la calponina 2 inducida por baja tensión del citoesqueleto en el pulmón colapsado se previno completamente en el pulmón de ratón post mortem simplemente mediante la inflación de aire para mantener la tensión aplicada a los alvéolos. [ 9 ] La estabilidad de la calponina 2 dependiente de la tensión del citoesqueleto se confirmó además en células monocapa cultivadas en membrana elástica expandida por su rápida degradación después de una reducción de la dimensión del sustrato de cultivo para reducir agudamente la tensión del citoesqueleto. [ 9 ]

Notas

Referencias

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