Biología de sistemas del cáncer

La biología de sistemas del cáncer abarca la aplicación de enfoques de biología de sistemas a la investigación del cáncer , con el fin de estudiar la enfermedad como un sistema adaptativo complejo con propiedades emergentes en múltiples escalas biológicas. ^{[1] [2] [3]} La biología de sistemas del cáncer representa la aplicación de enfoques de biología de sistemas al análisis de cómo se alteran las redes intracelulares de células normales durante la carcinogénesis para desarrollar modelos predictivos efectivos que puedan ayudar a los científicos y médicos en la validación de nuevas terapias y medicamentos. Los tumores se caracterizan por una inestabilidad genómica y epigenética que altera las funciones de muchas moléculas y redes diferentes en una sola célula, así como las interacciones con el entorno local. Por lo tanto, los enfoques de biología de sistemas del cáncer se basan en el uso de métodos computacionales y matemáticos para descifrar la complejidad de la tumorigénesis, así como la heterogeneidad del cáncer. ^[4]

La biología de sistemas del cáncer abarca aplicaciones concretas de los enfoques de la biología de sistemas a la investigación del cáncer, en particular (a) la necesidad de mejores métodos para extraer conocimientos de redes a gran escala, (b) la importancia de integrar múltiples tipos de datos para construir modelos más realistas, (c) los desafíos para traducir los conocimientos sobre los mecanismos tumorigénicos en intervenciones terapéuticas y (d) el papel del microambiente tumoral, a nivel físico, celular y molecular. ^[5] Por lo tanto, la biología de sistemas del cáncer adopta una visión holística del cáncer ^[6] destinada a integrar sus muchas escalas biológicas, incluidas la genética , las redes de señalización , ^[7] la epigenética , ^[8] el comportamiento celular, las propiedades mecánicas, ^[9] la histología, las manifestaciones clínicas y la epidemiología. En última instancia, las propiedades del cáncer a una escala, por ejemplo, la histología, se explican por las propiedades a una escala inferior, por ejemplo, el comportamiento celular.

La biología de sistemas del cáncer fusiona la investigación básica y clínica tradicional del cáncer con las ciencias "exactas", como las matemáticas aplicadas , la ingeniería y la física . Incorpora un espectro de tecnologías "ómicas" ( genómica , proteómica , epigenómica , etc.) e imágenes moleculares , para generar algoritmos computacionales y modelos cuantitativos ^[10] que arrojan luz sobre los mecanismos subyacentes al proceso del cáncer y predicen la respuesta a la intervención. La aplicación de la biología de sistemas del cáncer incluye, entre otras cosas, la elucidación de redes celulares y moleculares críticas subyacentes al riesgo, la iniciación y la progresión del cáncer; promoviendo así un punto de vista alternativo al enfoque reduccionista tradicional que típicamente se ha centrado en la caracterización de aberraciones moleculares individuales.

La biología de sistemas del cáncer tiene sus raíces en una serie de acontecimientos y descubrimientos en la investigación biomédica, así como en los avances tecnológicos. Históricamente, el cáncer se identificaba, comprendía y trataba como una enfermedad monolítica. Se lo veía como un componente “extraño” que crecía como una masa homogénea y que su mejor tratamiento era la escisión. Además del impacto continuo de la intervención quirúrgica, esta visión simplista del cáncer ha evolucionado drásticamente. En paralelo con los avances de la biología molecular, la investigación del cáncer se centró en la identificación de oncogenes críticos o genes supresores de tumores en la etiología del cáncer. Estos avances revolucionaron nuestra comprensión de los eventos moleculares que impulsan la progresión del cáncer. La terapia dirigida puede considerarse el pináculo actual de los avances generados por tales conocimientos.

A pesar de estos avances, quedan muchos desafíos sin resolver, incluida la escasez de nuevas vías de tratamiento para muchos tipos de cáncer, o los fracasos inexplicables de los tratamientos y las inevitables recaídas en los tipos de cáncer para los que existe un tratamiento específico. ^[11] Esta disparidad entre los resultados clínicos y las enormes cantidades de datos adquiridos mediante la tecnología ómica pone de relieve la existencia de lagunas básicas en nuestro conocimiento de los aspectos fundamentales del cáncer. La biología de sistemas del cáncer está mejorando constantemente nuestra capacidad para organizar la información sobre el cáncer, con el fin de llenar estas lagunas. Los avances clave incluyen:

• La generación de conjuntos de datos moleculares completos (genoma, transcriptoma, epigenómica, proteoma, metaboloma, etc.)
• Recopilación de datos del Atlas del Genoma del Cáncer ^[12]
• Algoritmos computacionales para extraer factores que impulsan la progresión del cáncer a partir de conjuntos de datos existentes ^[13]
• Modelado estadístico y mecanicista de redes de señalización ^[14]
• Modelado cuantitativo de los procesos evolutivos del cáncer ^[6]
• Modelado matemático del crecimiento de la población de células cancerosas ^[15]
• Modelado matemático de las respuestas celulares a la intervención terapéutica ^[16]
• Modelado matemático del metabolismo del cáncer ^[10]

La práctica de la biología de sistemas del cáncer requiere una estrecha integración física entre científicos con diferentes formaciones. También se están realizando importantes esfuerzos a gran escala para formar una nueva fuerza laboral que domine tanto los lenguajes de la biología como las matemáticas aplicadas. A nivel translacional, la biología de sistemas del cáncer debería generar aplicaciones de la medicina de precisión al tratamiento del cáncer.

Las tecnologías de alto rendimiento permiten realizar análisis genómicos completos de mutaciones, reordenamientos, variaciones en el número de copias y metilación a nivel celular y tisular, así como un análisis sólido de datos de expresión de ARN y microARN, niveles de proteínas y niveles de metabolitos. ^{[17] [18] [19] [20] [21] [22]}

Lista de tecnologías de alto rendimiento y los datos que generan, con bases de datos y publicaciones representativas

Los enfoques computacionales utilizados en la biología de sistemas del cáncer incluyen nuevos algoritmos matemáticos y computacionales que reflejan la interacción dinámica entre la biología experimental y las ciencias cuantitativas. ^[48] Un enfoque de biología de sistemas del cáncer se puede aplicar a diferentes niveles, desde una célula individual hasta un tejido, un paciente con un tumor primario y posibles metástasis, o a cualquier combinación de estas situaciones. Este enfoque puede integrar las características moleculares de los tumores a diferentes niveles (ADN, ARN, proteína, epigenética, imágenes) ^[49] y diferentes intervalos (segundos versus días) con un análisis multidisciplinario. ^[50] Uno de los principales desafíos para su éxito, además del desafío planteado por la heterogeneidad del cáncer per se, reside en la adquisición de datos de alta calidad que describan las características clínicas, la patología, el tratamiento y los resultados e integrar los datos en modelos predictivos robustos ^{[51] [19] [20] [21] [22] [52] [53]}

• Modelado del crecimiento y desarrollo del cáncer

El modelado matemático puede proporcionar un contexto útil para el diseño racional, la validación y la priorización de nuevos objetivos farmacológicos contra el cáncer y sus combinaciones. El modelado basado en redes y el modelado multiescala han comenzado a mostrar resultados prometedores para facilitar el proceso de descubrimiento eficaz de fármacos contra el cáncer. Utilizando un enfoque de modelado de redes de sistemas, Schoerberl et al. ^[54] identificaron un mecanismo previamente desconocido, complementario y potencialmente superior para inhibir la red de señalización del receptor ErbB. Se descubrió que ErbB3 era el nodo más sensible, lo que conduce a la activación de Akt; Akt regula muchos procesos biológicos, como la proliferación, la apoptosis y el crecimiento, que son todos relevantes para la progresión tumoral. ^[55] Este modelado impulsado por objetivos ha allanado el camino para los primeros ensayos clínicos de su tipo. Bekkal et al. presentaron un modelo no lineal de la dinámica de una población celular dividida en compartimentos proliferativos y quiescentes. La fase proliferativa representa el ciclo celular completo (G (1)-SG (2)-M) de una población comprometida a dividirse al final. El comportamiento asintótico de las soluciones del modelo no lineal se analiza en dos casos, que exhiben homeostasis tisular o crecimiento exponencial del tumor. El modelo se simula y sus predicciones analíticas se confirman numéricamente. ^[56] Además, los avances en hardware y software han permitido la realización de imágenes multimodales cuantitativas y clínicamente factibles de la fisiopatología tisular. Los esfuerzos anteriores relacionados con la obtención de imágenes multimodales del cáncer se han centrado en la integración de características anatómicas y funcionales, como la PET-CT y la TC por emisión de fotón único (SPECT-CT), mientras que los avances y aplicaciones más recientes han involucrado la integración de múltiples mediciones funcionales cuantitativas (por ejemplo, múltiples trazadores PET, diversos mecanismos de contraste de MRI y PET-MRI), proporcionando así una caracterización más completa del fenotipo tumoral. La enorme cantidad de datos cuantitativos complementarios generados por dichos estudios está comenzando a ofrecer perspectivas únicas sobre las oportunidades para optimizar la atención a pacientes individuales. Aunque se necesita una optimización técnica importante y una mejor interpretación biológica de los hallazgos de imágenes multimodales, este enfoque ya se puede aplicar de manera informativa en ensayos clínicos de terapias contra el cáncer utilizando herramientas existentes. ^[57]

• Genómica del cáncer
• Modelado estadístico y mecanicista de la progresión y desarrollo del cáncer
• Modelos de respuesta clínica / Modelado de la respuesta celular a intervenciones terapéuticas
• Subtipificación en cáncer.
• Oncología de sistemas: aplicación clínica de la biología de sistemas del cáncer

En 2004, el Instituto Nacional del Cáncer de Estados Unidos lanzó un programa de Biología Integrativa de Sistemas del Cáncer ^[58] para establecer Centros de Biología de Sistemas del Cáncer que se centren en el análisis del cáncer como un sistema biológico complejo. La integración de la biología experimental con el modelado matemático dará como resultado nuevos conocimientos sobre la biología y nuevos enfoques para el tratamiento del cáncer. El programa reúne a investigadores clínicos y básicos del cáncer con investigadores de las áreas de matemáticas, física, ingeniería, tecnología de la información, ciencias de la imagen y ciencias de la computación para trabajar en la resolución de cuestiones fundamentales sobre la biología del cáncer. ^[59]

• Biología de sistemas
• Bioconductor