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Ceftolozano/tazobactam

Ceftolozano/tazobactam , vendido bajo la marca Zerbaxa , (Merck) es un antibiótico de combinación de dosis fija utilizado para el tratamiento de infecciones complicadas del trac...

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Ceftolozano/tazobactam , vendido bajo la marca Zerbaxa , (Merck) es un antibiótico de combinación de dosis fija utilizado para el tratamiento de infecciones complicadas del tracto urinario e infecciones intraabdominales complicadas en adultos. [ 6 ] [ 5 ] [ 7 ] Ceftolozano es un antibiótico cefalosporínico , desarrollado para el tratamiento de infecciones con bacterias gramnegativas que son resistentes a los antibióticos convencionales. [ 8 ] Se estudió para infecciones del tracto urinario , infecciones intraabdominales y neumonía bacteriana asociada a ventilación mecánica .

Los efectos secundarios más comunes incluyen náuseas (malestar estomacal), dolor de cabeza, estreñimiento, diarrea y fiebre. [ 5 ] [ 7 ]

El ceftolozano es un tipo de antibiótico llamado cefalosporina, que pertenece al grupo más amplio de antibióticos llamados betalactámicos. [ 5 ] Actúa interfiriendo con la producción de moléculas que las bacterias necesitan para construir sus paredes celulares protectoras. [ 5 ] Esto provoca un debilitamiento de las paredes celulares bacterianas, que se vuelven propensas a colapsar, lo que finalmente conduce a la muerte de las bacterias. [ 5 ]

El tazobactam bloquea la acción de las enzimas bacterianas llamadas betalactamasas. [ 5 ] Estas enzimas permiten que las bacterias degraden los antibióticos betalactámicos como el ceftolozano, lo que las hace resistentes a la acción del antibiótico. [ 5 ] Al bloquear la acción de estas enzimas, el tazobactam permite que el ceftolozano actúe contra bacterias que de otro modo serían resistentes a este antibiótico. [ 5 ]

Ceftolozano se combina con el inhibidor de la β-lactamasa tazobactam , que protege a ceftolozano de la degradación. [ 9 ] Fue aprobado para uso médico en Estados Unidos en diciembre de 2014, [ 7 ] [ 10 ] y en la Unión Europea en septiembre de 2015. [ 5 ] Está en la Lista de Medicamentos Esenciales de la Organización Mundial de la Salud . [ 11 ]

Usos médicos

Ceftolozano/tazobactam está indicado para el tratamiento de las siguientes infecciones en adultos causadas por microorganismos sensibles específicos:

Además, ceftolozano/tazobactam ha demostrado estabilidad para la administración por infusión continua, incluyendo la administración mediante bombas elastoméricas. [ 12 ] Esta propiedad farmacotécnica respalda su uso en programas de terapia antimicrobiana parenteral ambulatoria (TAPA), particularmente para la optimización de betalactámicos dependiente del tiempo y estrategias de ahorro de carbapenémicos. En cohortes de TAPA en la práctica clínica habitual, ceftolozano/tazobactam representó aproximadamente el 7,5 % de los antibióticos administrados por infusión continua. [ 13 ]

Reacciones adversas a los medicamentos

El perfil de eventos adversos de ceftolozano/tazobactam de dos ensayos de fase 2 (que compararon ceftolozano solo o en combinación con tazobactam con ceftazidima o meropenem) sugiere que ceftolozano/tazobactam es bien tolerado. Los eventos adversos más comunes notificados con ceftolozano/tazobactam fueron cefalea (5,8 %), estreñimiento (3,9 %), hipertensión (3 %), náuseas (2,8 %) y diarrea (1,9 %). [ 14 ]

interacciones medicamentosas

Según datos de ensayos previos y ensayos clínicos en curso, no se han asociado interacciones farmacológicas significativas ni interacciones entre alimentos y fármacos con la administración de ceftolozano/tazobactam. Sin embargo, deben considerarse interacciones farmacológicas similares a las observadas con los antimicrobianos de la clase de las cefalosporinas y los inhibidores de la β-lactamasa como posibles interacciones hasta que se hayan dilucidado completamente otras interacciones farmacológicas. Además, debido a la acumulación del fármaco en caso de insuficiencia renal, se debe tener precaución al coadministrar ceftolozano/tazobactam con otros medicamentos de eliminación renal debido a la posible nefrotoxicidad [ 14 ].

Farmacología

Farmacocinética

Ceftolozano-tazobactam está disponible como una combinación fija 2:1 (de modo que una  dosis de 1,5 g de ceftolozano-tazobactam se compone de 1  g de ceftolozano y 500  mg de tazobactam). [ 15 ] Ceftolozano-tazobactam se administra por vía intravenosa. Para ambos, ceftolozano y tazobactam, la concentración plasmática máxima se produce inmediatamente después de una infusión de 60 minutos, con un tiempo hasta la concentración máxima de aproximadamente una hora. La unión de ceftolozano a las proteínas plasmáticas humanas es de aproximadamente 16% a 21%, mientras que la unión de tazobactam es de aproximadamente 30%. El volumen de distribución medio en estado estacionario en hombres adultos sanos después de una  dosis única de 1,5 g IV es de 13,5  L para ceftolozano y 18,2  L para tazobactam, que es similar al volumen de líquido extracelular. La distribución tisular de ceftalozona-tazobactam es rápida y muestra una buena penetración en el pulmón, lo que la convierte en un tratamiento ideal para la neumonía bacteriana. [ 16 ]

El metabolismo y la excreción de ceftolozano son similares a los de la mayoría de los agentes antimicrobianos β-lactámicos. Ceftolozano no se metaboliza en una medida significativa y, por lo tanto, se elimina predominantemente sin cambios en la orina. [ 17 ] [ 18 ] Tazobactam se metaboliza parcialmente a un metabolito inactivo, y tanto el fármaco como el metabolito se excretan en la orina (80% como fármaco sin cambios). [ 19 ]

La semivida de ceftolozano es de 2,5 a 3,0 horas, y la de tazobactam es de aproximadamente 1,0 hora; la eliminación de ambos fármacos es directamente proporcional a la función renal. El tazobactam se excreta principalmente por vía renal mediante secreción tubular activa. La administración conjunta de ceftolozano y tazobactam no produce interacción, ya que el ceftolozano se elimina principalmente por filtración glomerular. [ 20 ] [ 19 ]

Mecanismo de acción

El ceftolozano ejerce actividad bactericida contra infecciones gramnegativas y grampositivas susceptibles al inhibir las proteínas esenciales de unión a la penicilina (PBP), necesarias para la reticulación del peptidoglicano en la síntesis de la pared celular bacteriana, lo que resulta en la inhibición de dicha síntesis y la consiguiente muerte celular. El ceftolozano es un inhibidor de las PBP de Pseudomonas aeruginosa (p. ej., PBP1b, PBP1c y PBP3) y de E. coli (p. ej., PBP3). [ 21 ] [ 22 ]

El tazobactam es un potente inhibidor de la β-lactamasa, específicamente de las β-lactamasas de clase A y C más comunes. El tazobactam presenta poca actividad in vitro clínicamente relevante contra las bacterias debido a su reducida afinidad por las proteínas de unión a la penicilina; sin embargo, es un inhibidor irreversible de algunas β-lactamasas (ciertas penicilinasas y cefalosporinasas) y puede unirse covalentemente a algunas β-lactamasas bacterianas cromosómicas y mediadas por plásmidos. [ 21 ]

La adición de tazobactam refuerza la respuesta terapéutica a ceftolozano, lo que le confiere la capacidad de tratar una gama más amplia de infecciones bacterianas y organismos resistentes. [ 16 ]

Espectro de actividad

La actividad in vitro de ceftolozano-tazobactam se ha examinado en cinco estudios de vigilancia de aislamientos de Europa y Norteamérica. [ 23 ] En estos estudios, ceftolozano-tazobactam destacó por su actividad contra Pseudomonas aeruginosa , una causa común de infecciones adquiridas en el hospital que suele ser multirresistente. El noventa por ciento de los aislamientos de Pseudomonas aeruginosa fueron inhibidos por ceftolozano-tazobactam a una concentración de 4  μg/mL ( CIM 90 ), lo que lo convierte en el antibiótico antipseudomónico más potente en uso clínico.

En estos mismos estudios, ceftolozano-tazobactam mostró valores de CIM90 inferiores a 1  μg/mL para Escherichia coli , Citrobacter koseri , Morganella morganii , Proteus mirabilis , especies de Salmonella y Serratia marcescens . Se observa una actividad algo menor para las especies de Klebsiella y Enterobacter , con una CIM90 superior a 32 μg/mL para Klebsiella pneumoniae productora de betalactamasas de espectro extendido . 

Química

Estructura

El ceftolozano contiene un 7-aminotiadiazol, que proporciona una mayor actividad contra organismos gramnegativos, así como un grupo alcoximino, que le confiere estabilidad frente a muchas β-lactamasas. El ceftolozano posee una fracción de ácido dimetilacético que contribuye a una mayor actividad contra Pseudomonas aeruginosa . La adición de una cadena lateral voluminosa (un anillo de pirazol) en la posición 3 previene la hidrólisis del anillo β-lactámico por impedimento estérico. [ 24 ]

El tazobactam es un inhibidor de la β-lactamasa de la sulfona de penicilina , que impide la hidrólisis del enlace amida de las moléculas de β-lactama por las enzimas β-lactamasa. [ 25 ]

Síntesis

Investigadores de Cubist Pharmaceuticals (antes de la adquisición de Cubist por Merck) descubrieron y desarrollaron una síntesis de sulfato de ceftolozano basada en un acoplamiento mediado por paladio en presencia del núcleo de cefalosporina, lo que supuso un avance significativo en la química de los antibióticos cefalosporínicos. Se determinó que esta química era general para la familia de antibióticos cefalosporínicos. Los elementos clave de la reacción de acoplamiento fueron el uso de un ligando fosfito diseñado y deficiente en electrones junto con la adición de un reactivo exógeno captador de cloruro, que actuaba mediante la precipitación in situ de cloruro de potasio. Este trabajo se describe únicamente en la literatura de patentes. [ 26 ]

Historia

La eficacia de ceftolozano/tazobactam para tratar infecciones intraabdominales complicadas (IIAC) en combinación con metronidazol se estableció en un ensayo clínico con un total de 979 adultos. [ 7 ] Los participantes fueron asignados aleatoriamente para recibir ceftolozano/tazobactam más metronidazol o meropenem . [ 7 ] Los resultados mostraron que ceftolozano/tazobactam más metronidazol fue eficaz para el tratamiento de las IIAC. [ 7 ]

La eficacia de ceftolozano/tazobactam para tratar infecciones complicadas del tracto urinario (ITUc) se estableció en un ensayo clínico donde 1068 adultos fueron asignados aleatoriamente a recibir ceftolozano/tazobactam o levofloxacino . [ 7 ] Ceftolozano/tazobactam demostró ser eficaz en el tratamiento de las ITUc. [ 7 ]

Se demostró que ceftolozano/tazobactam era al menos tan eficaz como otros antibióticos para curar infecciones en tres estudios principales. [ 5 ]

Un estudio incluyó a 1083 participantes que en su mayoría tenían infección renal o, en algunos casos, una infección complicada del tracto urinario. [ 5 ] Ceftolozano/tazobactam trató con éxito la infección en aproximadamente el 85 % de los casos en los que se administró (288 de 340), en comparación con el 75 % (266 de 353) de los que recibieron otro antibiótico llamado levofloxacino. [ 5 ]

El segundo estudio incluyó a 993 participantes con infecciones intraabdominales complicadas. [ 5 ] Se comparó ceftolozano/tazobactam con otro antibiótico, meropenem. [ 5 ] Ambos medicamentos curaron al 94% de los participantes (353 de 375 que recibieron ceftolozano/tazobactam y 375 de 399 que recibieron meropenem). [ 5 ]

El tercer estudio incluyó a 726 participantes que utilizaban ventilación mecánica y que presentaban neumonía nosocomial o neumonía asociada a la ventilación mecánica. [ 5 ] Se encontró que ceftolozano/tazobactam era al menos tan eficaz como meropenem: la infección se había resuelto en el 54% de los participantes (197 de 362) después de 7 a 14 días de tratamiento con ceftolozano/tazobactam en comparación con el 53% de los participantes (194 de 362) que recibieron meropenem. [ 5 ]

Referencias

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  2. ↑ "Medicamentos con receta: registro de nuevas entidades químicas en Australia, 2015" . Administración de Productos Terapéuticos (TGA) . 21 de junio de 2022. Archivado del original el 10 de abril de 2023. Consultado el 10 de abril de 2023 .
  3. ↑ "ZERBAXA" . .tga.gov.au . Consultado el 14 de octubre de 2025 .
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  7. 1 2 3 4 5 6 7 8 "La FDA aprueba el nuevo antibiótico Zerbaxa" . Administración de Alimentos y Medicamentos de EE. UU. (FDA) (Comunicado de prensa). Archivado del original el 9 de mayo de 2015. Consultado el 2 de junio de 2015 .Dominio públicoEste artículo incorpora texto de esta fuente, que es de dominio público .
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