Celastrol

El celastrol ( tripterina ) es un compuesto químico bioactivo aislado de las raíces de Tripterygium wilfordii (vid del duque del trueno) y Tripterygium regelii (nuez de tres alas de Regel). El celastrol es una nortriterpenquinona pentacíclica y pertenece a la familia de las quinonas metidas. ^{[ 2 ]} Se ha utilizado durante siglos en la medicina tradicional china. En los últimos años, el celastrol ha sido ampliamente estudiado por sus propiedades antiinflamatorias, anticancerígenas, antioxidantes y antibacterianas. ^{[ 3 ] [ 4 ] [ 5 ] [ 6 ]}

En ratones, el celastrol es un agonista del NR4A1 que alivia la inflamación e induce la autofagia . ^{[ 7 ]} También influye en la regulación metabólica al potenciar la expresión del IL1R1 , que es el receptor de la citocina interleucina-1 (IL-1). Los ratones con deficiencia de IL1R1 expuestos al celastrol no presentan ningún efecto sensibilizador a la leptina ni efecto antiobesidad. ^{[ 8 ]}

En experimentos in vitro y en animales in vivo , el celastrol exhibe propiedades antibacterianas , ^{[ 9 ] [ 6 ]} antioxidantes , ^{[ 10 ]} antiinflamatorias, ^{[ 11 ] [ 12 ]} anticancerígenas, ^{[ 13 ] [ 14 ] [ 15 ] [ 16 ] [ 17 ]} e insecticidas. ^{[ 18 ]} Se ha demostrado que tiene efectos de control de la obesidad en ratones al inhibir los reguladores negativos de la leptina . ^{[ 19 ] [ 20 ] [ 21 ]} El celastrol también ha demostrado poseer efectos antidiabéticos en la nefropatía diabética y mejorar la resistencia a la insulina en todo el cuerpo , a través de la inhibición de la señalización de NF-κB en el hipotálamo . ^{[ 22 ]}

El celastrol inhibe la vía de señalización IKK-NF-κB mediante múltiples mecanismos moleculares, incluyendo la inhibición directa de las quinasas IKKα e IKKβ, la inactivación de CDC37 y p23 ( proteínas chaperonas HSP90 ), la supresión de la función del proteasoma y la activación de HSF1 , que desencadena la respuesta al choque térmico. La evidencia disponible indica que el celastrol se une covalentemente a los grupos tiol de los residuos de cisteína dentro de sus dianas moleculares. ^{[ 23 ]}

El celastrol también ha demostrado efectos inhibitorios in vitro contra la carbapenemasa de Klebsiella pneumoniae resistente a carbapenémicos ( CRE ), particularmente cuando se usa en combinación con timol , un monoterpeno . ^{[ 24 ]}

Estudios recientes han identificado el celastrol como un potencial agente antibacteriano contra Staphylococcus aureus resistente a la meticilina ( SARM ). El análisis multiómico sugiere que el celastrol actúa sobre la Δ¹-pirrolina-5-carboxilato deshidrogenasa bacteriana (P5CDH), una enzima implicada en el metabolismo de la prolina . El acoplamiento molecular identificó Lys205 y Glu208 como sitios de unión críticos para el celastrol en la P5CDH. ^{[ 6 ]}

Al unirse a la P5CDH, el celastrol altera su función y provoca la acumulación de Δ1-pirrolina-5-carboxilato ( P5C ). Esta alteración interfiere con la regulación del estrés oxidativo bacteriano, lo que resulta en un aumento de las especies reactivas de oxígeno (ROS) y daño oxidativo . Además, la inhibición de la P5CDH interrumpe la producción de energía bacteriana y la síntesis de ADN , lo que finalmente conduce a la muerte celular bacteriana . Debido a que el celastrol afecta múltiples vías metabólicas bacterianas, es un candidato prometedor para el desarrollo de fármacos. ^{[ 6 ]}

Los experimentos in vitro demostraron que el celastrol presenta una actividad antibacteriana significativa contra bacterias Gram positivas , incluidas varias cepas de SARM. Sin embargo, es significativamente menos eficaz contra bacterias Gram negativas debido a diferencias estructurales en sus paredes celulares. El compuesto también mostró bajos niveles de desarrollo de resistencia en comparación con antibióticos tradicionales como la vancomicina y la oxacilina . ^{[ 6 ]}

Estudios in vivo realizados con larvas de Galleria mellonella y modelos de infección murina demostraron que el celastrol redujo eficazmente la carga bacteriana y mejoró las tasas de supervivencia en animales infectados con SARM. Sin embargo, dosis altas de celastrol provocaron toxicidad, incluyendo hepatotoxicidad y daño renal. Además, el margen terapéutico del celastrol es estrecho, lo que significa que solo un rango específico de dosis es efectivo. También se demostró que, en altas concentraciones, el celastrol induce apoptosis en las células del bazo . Estos hallazgos sugieren que el celastrol podría no ser adecuado para uso clínico directo. Por otro lado, el celastrol debería utilizarse como compuesto base para el desarrollo de derivados más seguros y eficaces. ^{[ 6 ]}