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molécula de adhesión celular

Las moléculas de adhesión celular ( CAM ) son proteínas transmembrana de un solo paso , un subconjunto de proteínas de la membrana celular [ 1 ] que participan en la unión de cé...

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Las moléculas de adhesión celular ( CAM ) son proteínas transmembrana de un solo paso , un subconjunto de proteínas de la membrana celular [ 1 ] que participan en la unión de células con otras células o con la matriz extracelular , en un proceso denominado adhesión celular [ 2 ] . En esencia, las CAM ayudan a las células a adherirse entre sí y a su entorno. Las CAM son componentes cruciales para el mantenimiento de la estructura y función de los tejidos. En animales completamente desarrollados, estas moléculas desempeñan un papel fundamental en la generación de fuerza y ​​movimiento y, por consiguiente, aseguran que los órganos puedan ejecutar sus funciones con normalidad [ 3 ] . Además de actuar como "pegamento molecular", las CAM desempeñan funciones importantes en los mecanismos celulares de crecimiento, inhibición por contacto y apoptosis. La expresión aberrante de las CAM puede dar lugar a una amplia gama de patologías, desde congelación hasta cáncer [ 4 ] .

Estructura

Las CAM son típicamente proteínas transmembrana de un solo paso (bitópicas) [ 5 ] y están compuestas por tres dominios conservados: un dominio intracelular que interactúa con el citoesqueleto , un dominio transmembrana y un dominio extracelular. Las CAM pueden interactuar de dos maneras diferentes: [ 6 ] unión homofílica al mismo tipo de CAM en otra célula, y unión heterofílica a un tipo diferente de CAM.

Familias CAM

Existen cuatro superfamilias o grupos principales de CAM: la superfamilia de inmunoglobulinas ( IgSF CAM ), las cadherinas , las integrinas y la superfamilia de proteínas con dominios tipo lectina C (CTLD). Los proteoglicanos también se consideran una clase de CAM.

Un sistema de clasificación implica la distinción entre CAM independientes de calcio y CAM dependientes de calcio. [ 7 ] Las CAM de la superfamilia Ig no dependen de Ca 2+ mientras que las integrinas, cadherinas y selectinas sí dependen de Ca 2+ . Además, las integrinas participan en las interacciones célula-matriz, mientras que otras familias de CAM participan en las interacciones célula-célula. [ 8 ]

Independiente del calcio

Las CAM de la superfamilia de inmunoglobulinas ( IgSF CAM ) se consideran la superfamilia más diversa de CAM. Esta familia se caracteriza por sus dominios extracelulares que contienen dominios similares a las inmunoglobulinas. A continuación, se encuentran repeticiones del dominio de fibronectina tipo III , y las IgSF se anclan a la membrana mediante una porción GPI. Esta familia participa tanto en la unión homofílica como heterofílica y tiene la capacidad de unirse a integrinas o a otras IgSF CAM.

Dependiente del calcio

Las integrinas , una de las principales clases de receptores dentro de la ECM, [ 9 ] median las interacciones célula-ECM con colágeno , fibrinógeno , fibronectina y vitronectina . [ 10 ] Las integrinas proporcionan vínculos esenciales entre el entorno extracelular y las vías de señalización intracelular, que pueden desempeñar funciones en comportamientos celulares como la apoptosis , la diferenciación , la supervivencia y la transcripción . [ 11 ]

Las integrinas son heterodiméricas , ya que constan de una subunidad alfa y una beta. [ 12 ] Actualmente existen 18 subunidades alfa y 8 subunidades beta, que se combinan para formar 24 combinaciones diferentes de integrinas. [ 10 ] Dentro de cada una de las subunidades alfa y beta hay un gran dominio extracelular, un dominio transmembrana y un dominio citoplasmático corto. [ 13 ] El dominio extracelular es donde se une el ligando mediante el uso de cationes divalentes . Las integrinas contienen múltiples sitios de unión de cationes divalentes en el dominio extracelular [ 14 ] ). Los sitios de unión de cationes de la integrina pueden ser ocupados por iones Ca2+ o Mn2+. Los cationes son necesarios pero no suficientes para que las integrinas se conviertan de la conformación plegada inactiva a la conformación extendida activa. Tanto la presencia de cationes unidos a los múltiples sitios de unión de cationes es necesaria, junto con la asociación física directa con ligandos de la ECM para que las integrinas alcancen la estructura extendida y la activación concomitante. [ 15 ] Por lo tanto, el aumento de iones Ca2+ extracelulares puede servir para preparar el heterodímero de integrina. Se ha demostrado que la liberación de Ca2+ intracelular es importante para la activación de la integrina de adentro hacia afuera. [ 16 ] Sin embargo, la unión de Ca2+ extracelular puede ejercer diferentes efectos dependiendo del tipo de integrina y la concentración de cationes. [ 17 ] Las integrinas regulan su actividad dentro del cuerpo cambiando su conformación. La mayoría existen en reposo en un estado de baja afinidad , que puede alterarse a alta afinidad a través de un agonista externo que causa un cambio conformacional dentro de la integrina, aumentando su afinidad. [ 11 ]

Un ejemplo de esto es la agregación de plaquetas ; [ 11 ] Los agonistas como la trombina o el colágeno activan la integrina en su estado de alta afinidad, lo que provoca un aumento de la unión del fibrinógeno , causando la agregación de plaquetas.

Cadherinas

Las cadherinas son homofílicas Ca 2+glicoproteínas dependientes de . [ 18 ] Las cadherinas clásicas ( E- , N- y P- ) se concentran en las uniones celulares intermedias , que se unen a la red de filamentos de actina a través de proteínas de enlace específicas llamadas cateninas . [ 18 ]

Las cadherinas son importantes en el desarrollo embrionario . Por ejemplo, son cruciales en la gastrulación para la formación del mesodermo , endodermo y ectodermo . También contribuyen significativamente al desarrollo del sistema nervioso. La localización temporal y espacial distintiva de las cadherinas implica a estas moléculas como actores principales en el proceso de estabilización sináptica . Cada cadherina exhibe un patrón único de distribución tisular que está cuidadosamente controlado por el calcio. La diversa familia de cadherinas incluye cadherinas epiteliales (E-cadherinas), placentarias (P-cadherinas), neuronales (N-cadherinas), retinianas ( R-cadherinas ), cerebrales (B-cadherinas y T-cadherinas) y musculares (M-cadherinas). [ 18 ] Muchos tipos de células expresan combinaciones de tipos de cadherinas.

El dominio extracelular tiene repeticiones principales llamadas dominios de cadherina extracelular (ECD). Secuencias involucradas en Ca 2+La unión entre los dominios extracelulares es necesaria para la adhesión celular . El dominio citoplasmático tiene regiones específicas donde se unen las proteínas cateninas. [ 19 ]

Selecciones

Las selectinas son una familia de moléculas de adhesión celular (CAM) heterófilas que dependen de carbohidratos fucosilados , como las mucinas, para su unión. Los tres miembros de la familia son la E-selectina ( endotelial ), la L-selectina ( leucocitaria ) y la P-selectina ( plaquetaria ). El ligando mejor caracterizado para las tres selectinas es el ligando de la glicoproteína P-selectina-1 (PSGL-1), una glicoproteína de tipo mucina expresada en todos los glóbulos blancos. Las selectinas han sido implicadas en diversas funciones, pero son especialmente importantes en el sistema inmunitario, ya que ayudan a la migración y el tráfico de los glóbulos blancos. [ 20 ]

Función

La variedad de CAMs conduce a la diversa funcionalidad de estas proteínas en el entorno biológico. Una de las CAMs que son particularmente importantes en la migración de linfocitos es la adresina . [ 21 ] La migración de linfocitos es un proceso clave que ocurre en un sistema inmunitario fuerte. Controla el proceso de adhesión de los linfocitos circulantes a regiones y órganos específicos del cuerpo. [ 22 ] El proceso está altamente regulado por moléculas de adhesión celular, en particular, la adresina también conocida como MADCAM1. Este antígeno es conocido por su papel en la adhesión tisular específica de linfocitos a vénulas de endotelio alto. [ 23 ] A través de estas interacciones, desempeñan un papel crucial en la orquestación de los linfocitos circulantes.

La función de las CAM en la metástasis del cáncer, la inflamación y la trombosis las convierte en una diana terapéutica viable que actualmente se está considerando. Por ejemplo, bloquean la capacidad de las células cancerosas metastásicas para extravasarse y migrar a sitios secundarios. Esto se ha demostrado con éxito en el melanoma metastásico que se dirige a los pulmones. En ratones, cuando se utilizaron anticuerpos dirigidos contra las CAM en el endotelio pulmonar como tratamiento, se observó una reducción significativa en el número de sitios metastásicos. [ 24 ]

Véase también

Referencias

  1. ↑ Moléculas de adhesión celular en los encabezamientos de materias médicas (MeSH) de la Biblioteca Nacional de Medicina de EE. UU.
  2. ↑ Chothia, C.; Jones, EY (1997). "La estructura molecular de las moléculas de adhesión celular". Annual Review of Biochemistry . 66 : 823–862 . doi : 10.1146/annurev.biochem.66.1.823 . ISSN 0066-4154 . PMID 9242926 .  
  3. ↑ Gumbiner, BM (1996-02-09). "Adhesión celular: la base molecular de la arquitectura tisular y la morfogénesis" . Cell . 84 (3): 345– 357. doi : 10.1016/s0092-8674(00)81279-9 . ISSN 0092-8674 . PMID 8608588 .  
  4. ↑ Korthuis RJ, Anderson DC, Granger DN (marzo de 1994). "Papel de la adhesión neutrófilo-célula endotelial en trastornos inflamatorios". J Crit Care . 9 (1): 47– 71. doi : 10.1016/0883-9441(94)90032-9 . ISSN 0883-9441 . PMID 8199653 .  
  5. ↑ "Adhesión transmembrana de paso único y proteínas estructurales" . membranoma . Facultad de Farmacia, Universidad de Michigan . Consultado el 20 de octubre de 2018 .en la base de datos Membranome
  6. ↑ Chothia C, Jones EY (1997). "La estructura molecular de las moléculas de adhesión celular". Annu . Rev. Biochem . 66 : 823–62 . doi : 10.1146/annurev.biochem.66.1.823 . PMID 9242926. S2CID 6298053 .  
  7. ↑ Brackenbury R, ​​Rutishauser U, Edelman GM (enero de 1981). "Sistemas de adhesión distintos, independientes y dependientes del calcio, de células de embrión de pollo" . Proc . Natl. Acad. Sci. USA . 78 (1): 387–91 . Bibcode : 1981PNAS...78..387B . doi : 10.1073/pnas.78.1.387 . PMC 319058. PMID 6165990 .  
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  10. 1 2 Humphries JD, Byron A, Humphries MJ (octubre de 2006). "Ligandos de integrina de un vistazo" . J. Cell Sci . 119 (Pt 19): 3901–3 . doi : 10.1242/jcs.03098 . PMC 3380273. PMID 16988024 .  
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