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migración celular

La migración celular es el movimiento de las células, ya sea individualmente o en grupo. Es un proceso central en el desarrollo y mantenimiento de los organismos multicelulares ...

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La migración celular es el movimiento de las células, ya sea individualmente o en grupo. Es un proceso central en el desarrollo y mantenimiento de los organismos multicelulares : la formación de tejidos durante el desarrollo embrionario , la cicatrización de heridas y las respuestas inmunitarias requieren el movimiento coordinado de las células en direcciones específicas hacia ubicaciones concretas. Las células suelen migrar en respuesta a señales externas específicas, incluidas señales químicas y mecánicas . [ 1 ] Los errores durante este proceso tienen graves consecuencias, como discapacidad intelectual , enfermedad vascular , formación de tumores y metástasis . [ 2 ] [ 3 ] La comprensión del mecanismo por el cual migran las células puede conducir al desarrollo de nuevas estrategias terapéuticas para controlar, por ejemplo, las células tumorales invasivas.

Debido al entorno altamente viscoso ( número de Reynolds bajo ), las células necesitan producir fuerzas continuamente para moverse. Las células logran el movimiento activo mediante mecanismos muy diferentes. Muchos organismos procariotas menos complejos (y las células espermáticas) utilizan flagelos o cilios para impulsarse. La migración de células eucariotas suele ser mucho más compleja y puede consistir en combinaciones de diferentes mecanismos de migración. Generalmente implica cambios drásticos en la forma celular impulsados ​​por el citoesqueleto . Dos escenarios de migración muy distintos son el movimiento de reptación (el más estudiado) y la motilidad de formación de vesículas . [ 4 ] [ 5 ] Un ejemplo paradigmático de movimiento de reptación es el caso de los queratocitos epidérmicos de los peces, que se han utilizado ampliamente en investigación y docencia. [ 6 ]

Estudios de migración celular

La migración de células cultivadas adheridas a una superficie o en 3D se estudia comúnmente mediante microscopía . [ 7 ] [ 8 ] [ 5 ] Dado que el movimiento celular es muy lento, de unos pocos μm/minuto, se graban vídeos de microscopía de lapso de tiempo de las células migratorias para acelerar el movimiento. Dichos vídeos (Figura 1) revelan que el frente celular principal es muy activo, con un comportamiento característico de contracciones y expansiones sucesivas. Generalmente se acepta que el frente principal es el motor principal que impulsa la célula hacia adelante.

Características comunes

Se cree que los procesos subyacentes a la migración de células de mamíferos son consistentes con los de la locomoción (no espermatozoica ) . [ 9 ] Las observaciones comunes incluyen:

  • desplazamiento citoplasmático en el borde de avance (frente)
  • eliminación laminar de los restos acumulados dorsalmente hacia el borde posterior (espalda)

Esta última característica se observa más fácilmente cuando los agregados de una molécula de superficie se entrecruzan con un anticuerpo fluorescente o cuando pequeñas microesferas se unen artificialmente al frente de la célula. [ 10 ]

Se ha observado que otras células eucariotas migran de forma similar. La ameba Dictyostelium discoideum es útil para los investigadores porque exhibe quimiotaxis de forma consistente en respuesta al AMP cíclico ; se mueve más rápidamente que las células de mamíferos cultivadas; y tiene un genoma haploide que simplifica el proceso de vincular un producto génico particular con su efecto en el comportamiento celular. [ 11 ]

Dos modelos diferentes para describir cómo se mueven las células. A) Modelo del citoesqueleto. B) Modelo de flujo de membrana.
(A) Los microtúbulos dinámicos son necesarios para la retracción de la cola y se distribuyen en el extremo posterior de la célula migratoria. Verde: microtúbulos altamente dinámicos; amarillo: microtúbulos moderadamente dinámicos; rojo: microtúbulos estables. (B) Los microtúbulos estables actúan como puntales e impiden la retracción de la cola, inhibiendo así la migración celular.

Procesos moleculares de migración

Existen dos teorías principales sobre cómo la célula extiende su borde frontal: el modelo del citoesqueleto y el modelo del flujo de membrana. Es posible que ambos procesos subyacentes contribuyan a la extensión celular.

Modelo citoesquelético (A)

Vanguardia

La experimentación ha demostrado que existe una rápida polimerización de actina en el borde frontal de la célula. [ 12 ] Esta observación ha llevado a la hipótesis de que la formación de filamentos de actina "empuja" el borde anterior hacia adelante y es la principal fuerza motriz para el avance del borde frontal de la célula. [ 13 ] [ 14 ] Además, los elementos del citoesqueleto pueden interactuar extensa e íntimamente con la membrana plasmática de la célula. [ 15 ]

borde posterior

Otros componentes del citoesqueleto (como los microtúbulos) desempeñan funciones importantes en la migración celular. Se ha descubierto que los microtúbulos actúan como "soportes" que contrarrestan las fuerzas contráctiles necesarias para la retracción del borde posterior durante el movimiento celular. Cuando los microtúbulos del borde posterior de la célula son dinámicos, pueden remodelarse para permitir la retracción. Cuando se suprime la dinámica, los microtúbulos no pueden remodelarse y, por lo tanto, se oponen a las fuerzas contráctiles. [ 16 ] La morfología de las células con dinámica de microtúbulos suprimida indica que las células pueden extender el borde frontal (polarizado en la dirección del movimiento), pero tienen dificultad para retraer su borde posterior. [ 17 ] Por otro lado, altas concentraciones de fármacos o mutaciones en los microtúbulos que los despolimerizan pueden restaurar la migración celular, pero se produce una pérdida de direccionalidad. Se puede concluir que los microtúbulos actúan tanto para restringir el movimiento celular como para establecer la direccionalidad.

Modelo de flujo de membrana (B)

El borde de avance en la parte frontal de una célula migratoria es también el sitio en el que la membrana de los depósitos de membrana internos regresa a la superficie celular al final del ciclo endocítico . [ 18 ] [ 19 ] Esto sugiere que la extensión del borde de avance ocurre principalmente por adición de membrana en la parte frontal de la célula. De ser así, los filamentos de actina que se forman allí podrían estabilizar la membrana añadida de modo que se forme una extensión estructurada, o lamela, en lugar de una estructura similar a una burbuja (o bleb) en su parte frontal. [ 20 ] Para que una célula se mueva, es necesario traer un nuevo suministro de "pies" (proteínas llamadas integrinas , que unen una célula a la superficie sobre la que se está desplazando) hacia la parte frontal. Es probable que estos pies sean endocitados [ 21 ] hacia la parte posterior de la célula y llevados a la parte frontal de la célula por exocitosis, para ser reutilizados para formar nuevas uniones al sustrato.

En el caso de las amebas de Dictyostelium , tres mutantes condicionales sensibles a la temperatura que afectan el reciclaje de la membrana bloquean la migración celular a la temperatura restrictiva (más alta); [ 22 ] [ 23 ] [ 24 ] proporcionan apoyo adicional a la importancia del ciclo endocítico en la migración celular. Además, estas amebas se mueven con bastante rapidez: aproximadamente la longitud de una célula en ~5 minutos. Si se las considera cilíndricas (lo cual es aproximadamente cierto durante la quimiotaxis), esto requeriría que reciclaran el equivalente a un área de superficie celular cada 5 minutos, que es aproximadamente lo que se mide. [ 25 ]

El flujo de membrana hacia atrás (flechas rojas) y el tráfico de vesículas de atrás hacia adelante (flechas azules) impulsan la migración independiente de la adhesión. [ 26 ]

Base mecanicista de la migración ameboide

El reptación adhesiva no es el único modo de migración que exhiben las células eucariotas. Es importante destacar que se ha descubierto que varios tipos de células —amebas de Dictyostelium , neutrófilos , células cancerosas metastásicas y macrófagos— son capaces de migrar independientemente de la adhesión. Históricamente, el físico EM Purcell teorizó (en 1977) que, bajo condiciones de dinámica de fluidos de bajo número de Reynolds , que se aplican a escala celular, el flujo superficial hacia atrás podría proporcionar un mecanismo para que los objetos microscópicos naden hacia adelante. [ 27 ] Después de algunas décadas, se proporcionó apoyo experimental a este modelo de movimiento celular cuando se descubrió (en 2010) que las células ameboides y los neutrófilos son capaces de realizar quimiotaxis hacia una fuente quimioatrayente mientras están suspendidos en un medio isodensivo. [ 28 ] Posteriormente se demostró, mediante optogenética , que las células que migran de forma ameboide sin adhesiones exhiben un flujo de membrana plasmática hacia la parte posterior de la célula que puede impulsar las células ejerciendo fuerzas tangenciales sobre el fluido circundante. [ 26 ] [ 29 ] El tráfico polarizado de vesículas que contienen membrana desde la parte posterior hacia la parte frontal de la célula ayuda a mantener el tamaño celular. [ 26 ] También se observó un flujo de membrana hacia atrás en células de Dictyostelium discoideum . [ 30 ] Estas observaciones proporcionan un fuerte apoyo a los modelos de movimiento celular que dependen de un flujo de membrana de la superficie celular hacia atrás (Modelo B, arriba). También se ha encontrado que la migración de cúmulos supracelulares está respaldada por un mecanismo similar de flujo de superficie hacia atrás. [ 31 ]

Representación esquemática del mecanismo biomecánico y molecular colectivo del movimiento celular [ 32 ]

Mecanismos biomecánicos y moleculares colectivos del movimiento celular

Basándose en algunos modelos matemáticos, estudios recientes plantean la hipótesis de un nuevo modelo biológico para el mecanismo biomecánico y molecular colectivo del movimiento celular. [ 32 ] Se propone que los microdominios tejen la textura del citoesqueleto y sus interacciones marcan la ubicación para la formación de nuevos sitios de adhesión. Según este modelo, la dinámica de señalización de los microdominios organiza el citoesqueleto y su interacción con el sustrato. A medida que los microdominios desencadenan y mantienen la polimerización activa de los filamentos de actina, su propagación y movimiento en zigzag en la membrana generan una red altamente interconectada de filamentos curvos o lineales orientados en un amplio espectro de ángulos con respecto al límite celular. También se propone que la interacción de los microdominios marca la formación de nuevos sitios de adhesión focal en la periferia celular. La interacción de la miosina con la red de actina genera entonces retracción/ondulación de la membrana, flujo retrógrado y fuerzas contráctiles para el movimiento hacia adelante. Finalmente, la aplicación continua de tensión en los antiguos sitios de adhesión focal podría resultar en la activación de la calpaína inducida por calcio y, en consecuencia, en el desprendimiento de las adhesiones focales, lo que completa el ciclo.

Polaridad en las células migratorias

Las células migratorias poseen polaridad : un frente y una parte posterior. Sin ella, se moverían en todas direcciones simultáneamente, es decir, se dispersarían. Se desconoce cómo se formula esta polaridad a nivel molecular dentro de la célula. En una célula que se desplaza de forma aleatoria, el frente puede ceder fácilmente y volverse pasivo a medida que otra región o regiones de la célula forman un nuevo frente. En las células quimiotácticas, la estabilidad del frente parece aumentar a medida que la célula avanza hacia una mayor concentración del estímulo químico. Desde una perspectiva biofísica, la polaridad se ha explicado en términos de un gradiente de carga superficial en la membrana interna entre las regiones frontales y los bordes posteriores de la célula. [ 33 ] Esta polaridad se refleja a nivel molecular mediante la restricción de ciertas moléculas a regiones específicas de la superficie celular interna . Así, el fosfolípido PIP3 y las proteínas Ras, Rac y CDC42 activadas se encuentran en el frente de la célula, mientras que la GTPasa Rho y PTEN se encuentran hacia la parte posterior. [ 34 ] [ 35 ] [ 36 ] [ 37 ]

Se cree que la actina filamentosa y los microtúbulos son importantes para establecer y mantener la polaridad celular. [ 38 ] Los fármacos que destruyen los filamentos de actina tienen efectos múltiples y complejos, lo que refleja el amplio papel que desempeñan estos filamentos en muchos procesos celulares. Es posible que, como parte del proceso de locomoción, las vesículas de membrana se transporten a lo largo de estos filamentos hacia el frente celular. En las células quimiotácticas, la mayor persistencia de la migración hacia el objetivo puede deberse a una mayor estabilidad de la disposición de las estructuras filamentosas dentro de la célula y determinar su polaridad. A su vez, estas estructuras filamentosas pueden estar dispuestas dentro de la célula según cómo se dispongan moléculas como PIP3 y PTEN en la membrana celular interna. Y su ubicación parece estar determinada, a su vez, por las señales quimioatrayentes, ya que estas actúan sobre receptores específicos en la superficie externa de la célula.

Aunque se sabe desde hace años que los microtúbulos influyen en la migración celular, el mecanismo por el cual lo hacen sigue siendo controvertido. En una superficie plana, los microtúbulos no son necesarios para el movimiento, pero sí para proporcionar direccionalidad al movimiento celular y una protrusión eficiente del borde de avance. [ 17 ] [ 39 ] Cuando están presentes, los microtúbulos retardan el movimiento celular cuando su dinámica se suprime mediante tratamiento farmacológico o mutaciones en la tubulina. [ 17 ]

Los distintos modos de migración en las células humanas (mesenquimal, ameboide) presentan una orientación opuesta del MTOC y el núcleo . La migración mesenquimal utiliza diversos métodos para degradar la matriz extracelular circundante y crear un camino, posicionando su núcleo en la parte posterior, detrás del MTOC. Por el contrario, la migración ameboide no es destructiva y coloca el núcleo en la parte frontal, utilizándolo como guía mecánica para encontrar el camino de menor resistencia, ya que el núcleo suele ser la estructura más grande de la célula. [ 40 ]

El posicionamiento y la morfología de los orgánulos también contribuyen a la polaridad anteroposterior y al movimiento direccional. Las células móviles mueven y anclan activamente los orgánulos (por ejemplo, mitocondrias, lisosomas y aparato de Golgi) mediante fuerzas del citoesqueleto para sustentar el metabolismo local, la secreción y la señalización. El retículo endoplasmático (RE), una red continua conectada a la envoltura nuclear y al citoesqueleto, puede sufrir una reorganización a gran escala en respuesta a la geometría del tejido, influyendo en los modos de migración epitelial; la arquitectura polarizada del RE también se ha relacionado con la migración direccional. [ 41 ] [ 42 ] [ 43 ]

Problemas inversos en el contexto de la motilidad celular

Se ha establecido un área de investigación denominada problemas inversos en la motilidad celular. [ 44 ] [ 45 ] [ 32 ] Este enfoque se basa en la idea de que los cambios de comportamiento o forma de una célula contienen información sobre los mecanismos subyacentes que generan estos cambios. La lectura del movimiento celular, es decir, la comprensión de los procesos biofísicos y mecanoquímicos subyacentes, es de suma importancia. [ 46 ] Los modelos matemáticos desarrollados en estos trabajos determinan algunas características físicas y propiedades materiales de las células localmente a través del análisis de secuencias de imágenes de células vivas y utilizan esta información para hacer inferencias adicionales sobre las estructuras moleculares, la dinámica y los procesos dentro de las células, tales como la red de actina, los microdominios, la quimiotaxis, la adhesión y el flujo retrógrado.

Alteración de la migración celular en condiciones patológicas

La migración celular puede verse afectada en algunos estados patológicos. Por ejemplo, en condiciones de alta lipoperoxidación, se ha demostrado que la actina se modifica postraduccionalmente por el producto de lipoperoxidación 4-hidroxinonenal (4-HNE). [ 47 ] Esta modificación impide la remodelación del citoesqueleto de actina, esencial para la motilidad celular. Además, otra proteína funcional, la coronina-1A, que estabiliza los filamentos de actina F, también se modifica covalentemente por el 4-HNE. Estas modificaciones pueden afectar la migración transendotelial de las células inmunitarias o su capacidad fagocítica. [ 47 ] Se describió otro mecanismo relacionado con la motilidad: el fallo del receptor MCP-1 (CCR2, CD192), el receptor TNF 1 (TNFR1, CD120a) y el receptor TNF 2 (TNFR2, CD120b) en los monocitos tras la exposición a concentraciones fisiopatológicas (10 μM) de 4-HNE o tras la fagocitosis del pigmento palúdico hemozoína. [ 48 ] Estas disfunciones celulares inmunitarias pueden conducir a una disminución de la respuesta inmunitaria en enfermedades caracterizadas por un alto estrés oxidativo , como la malaria, el cáncer, el síndrome metabólico, la aterosclerosis, la enfermedad de Alzheimer, la artritis reumatoide, las enfermedades neurodegenerativas y la preeclampsia. [ 49 ]

Véase también

Referencias

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  • Portal de Migración Celular El Portal de Migración Celular es un recurso completo y actualizado periódicamente sobre la migración celular.
  • El citoesqueleto y la migración celular: Un recorrido por imágenes y vídeos del laboratorio JV Small en Salzburgo y Viena.