ácido micofenólico

El ácido micofenólico es un medicamento inmunosupresor que se utiliza para prevenir el rechazo tras un trasplante de órganos y para tratar enfermedades autoinmunes como la enfermedad de Crohn , el lupus y la miastenia gravis . ^{[ 13 ] [ 14 ]} Específicamente, se utiliza tras trasplantes de riñón , corazón e hígado . ^{[ 14 ]} Puede administrarse por vía oral o mediante inyección intravenosa. ^{[ 14 ]} Se presenta como micofenolato sódico y micofenolato mofetilo . ^{[ 14 ]}

Los efectos secundarios comunes incluyen náuseas, infecciones y diarrea. ^{[ 14 ]} Otros efectos secundarios graves incluyen un mayor riesgo de cáncer , leucoencefalopatía multifocal progresiva , anemia y hemorragia gastrointestinal . ^{[ 14 ]} Su uso durante el embarazo puede dañar al bebé. ^{[ 14 ]} Actúa bloqueando la inosina monofosfato deshidrogenasa (IMPDH), que los linfocitos necesitan para producir guanosina . ^{[ 14 ]}

El ácido micofenólico fue descubierto inicialmente por el italiano Bartolomeo Gosio en 1893. ^{[ 15 ] [ 16 ]} Fue redescubierto en 1945 y 1968. ^{[ 16 ]} Fue aprobado para uso médico en los Estados Unidos en 1995 tras el descubrimiento de sus propiedades inmunosupresoras en la década de 1990. ^{[ 14 ] [ 15 ]} Está disponible como medicamento genérico . ^{[ 17 ]} En 2022, fue el 227.º medicamento más comúnmente recetado en los Estados Unidos, con más de 1  millón de recetas. ^{[ 18 ] [ 19 ]}

Las reacciones adversas comunes a los medicamentos (≥ 1% de las personas) incluyen diarrea, náuseas, vómitos, dolor articular; infecciones, leucopenia o anemia reflejan la naturaleza inmunosupresora y mielosupresora del medicamento. El micofenolato sódico también se asocia comúnmente con fatiga, dolor de cabeza, tos y/o problemas respiratorios. La administración intravenosa (IV) de micofenolato mofetilo también se asocia comúnmente con tromboflebitis y trombosis . Los efectos adversos poco frecuentes (0,1–1% de las personas) incluyen esofagitis , gastritis , hemorragia del tracto gastrointestinal y/o infección invasiva por citomegalovirus (CMV). ^{[ 20 ]} Más raramente, se producen fibrosis pulmonar o diversas neoplasias : melanoma, linfoma, otras neoplasias malignas con una incidencia de 1 en 20 a 1 en 200, dependiendo del tipo, siendo la neoplasia en la piel el sitio más común. ^{[ 28 ] [ 29 ]} También se han notificado varios casos de aplasia pura de glóbulos rojos (APGR). ^{[ 30 ]}

La Administración de Alimentos y Medicamentos de los Estados Unidos (FDA) emitió una alerta indicando que las personas tienen un mayor riesgo de contraer infecciones oportunistas , como la activación de infecciones virales latentes, incluyendo herpes zóster , otras infecciones por herpes , citomegalovirus y nefropatía asociada al virus BK . Además, la FDA está investigando a 16 personas que desarrollaron una enfermedad neurológica poco común mientras tomaban el medicamento. Se trata de una infección viral conocida como leucoencefalopatía multifocal progresiva ; ataca el cerebro y suele ser mortal. ^{[ 31 ]}

Las purinas (incluidos los nucleósidos guanosina y adenosina ) pueden sintetizarse de novo utilizando ribosa 5-fosfato o pueden recuperarse de nucleótidos libres. El ácido micofenólico es un inhibidor potente, reversible y no competitivo de la inosina-5'-monofosfato deshidrogenasa (IMPDH), una enzima esencial para la síntesis de novo de guanosina-5'-monofosfato (GMP) a partir de inosina-5'-monofosfato (IMP). ^{[ 35 ]} La inhibición de la IMPDH afecta particularmente a los linfocitos, ya que dependen casi exclusivamente de la síntesis de purinas de novo . ^{[ 36 ]} Por el contrario, muchos otros tipos de células utilizan ambas vías, y algunas células, como las neuronas terminalmente diferenciadas, dependen completamente de la recuperación de nucleótidos de purina. ^{[ 37 ]} Por lo tanto, el uso de ácido micofenólico conduce a una inhibición relativamente selectiva de la replicación del ADN en células T y células B.

El micofenolato puede derivarse de los hongos Penicillium stoloniferum , P. brevicompactum y P. echinulatum . ^{[ 38 ]} El micofenolato mofetilo se metaboliza en el hígado al compuesto activo ácido micofenólico. Inhibe reversiblemente la inosina monofosfato deshidrogenasa , ^{[ 39 ]} la enzima que controla la velocidad de síntesis de guanina monofosfato en la vía de novo de síntesis de purinas utilizada en la proliferación de linfocitos B y T. ^{[ 40} ] Otras células recuperan purinas a través de una vía de rescate separada y, por lo tanto ^, pueden escapar al efecto. ^{[ 2 ]}

El micofenolato es potente y, en muchos contextos, puede utilizarse en lugar de la azatioprina, un antiproliferativo más antiguo . ^{[ 41 ]} Generalmente se utiliza como parte de un régimen de tres fármacos inmunosupresores, que también incluye un inhibidor de la calcineurina ( ciclosporina o tacrolimus ) y un glucocorticoide (p. ej., dexametasona o prednisona ). ^{[ 42 ]}

El micofenolato mofetilo es el éster etílico demorfolino del ácido micofenólico; el éster enmascara el grupo carboxilo . ^{[ 43 ]} Se informa que el micofenolato mofetilo tiene valores de pKa de 5,6 para la fracción morfolino y 8,5 para el grupo fenólico.

El ácido micofenólico fue descubierto por el científico médico italiano Bartolomeo Gosio . Gosio recolectó un hongo de maíz en mal estado y lo denominó Penicillium glaucum . (Actualmente, la especie se llama P. brevicompactum ) . En 1893, descubrió que el hongo tenía actividad antibacteriana. En 1896, aisló cristales del compuesto, demostrando con éxito su actividad antibacteriana contra la bacteria del ántrax . ^{[ 23 ]} Este fue el primer antibiótico aislado en forma pura y cristalina. Sin embargo, el descubrimiento cayó en el olvido. ^{[ 44 ]} Fue redescubierto por dos científicos estadounidenses, C.L. Alsberg y O.M. Black, en 1912, y se le dio el nombre de ácido micofenólico. Posteriormente, se demostró que el compuesto tenía actividad antiviral, antifúngica, antibacteriana, anticancerígena y contra la psoriasis. ^{[ 45 ]} Aunque no se comercializa como antibiótico debido a sus efectos adversos, su compuesto modificado (derivado éster) es un fármaco inmunosupresor aprobado en trasplantes de riñón, corazón e hígado, y se comercializa bajo las marcas Cellcept (micofenolato mofetilo de Roche ) y Myfortic (micofenolato sódico de Novartis ). ^{[ 46 ]}

Cellcept fue desarrollado por el genetista sudafricano Anthony Allison y su esposa Elsie M. Eugui. En la década de 1970, mientras trabajaba en el Consejo de Investigación Médica , Allison investigó las causas bioquímicas de la inmunodeficiencia en niños. Descubrió la vía metabólica que involucra una enzima, la inosina monofosfato deshidrogenasa , responsable de la respuesta inmunitaria indeseable en enfermedades autoinmunes , así como del rechazo inmunitario en trasplantes de órganos . Concibió la idea de que si se descubría una molécula que pudiera bloquear la enzima, podría convertirse en un fármaco inmunosupresor que podría usarse para enfermedades autoinmunes y en trasplantes de órganos. En 1981 decidió dedicarse al descubrimiento de fármacos y se acercó a varias compañías farmacéuticas, las cuales lo rechazaron una por una ya que no tenía conocimientos básicos de investigación de fármacos. Sin embargo, a Syntex le gustaron sus planes y le pidió que se uniera a la compañía con su esposa. ^{[ 47 ]} Se convirtió en vicepresidente de investigación. En uno de sus experimentos, los Allison utilizaron un compuesto antibacteriano, el micofenolato mofetilo, cuyo uso clínico se había abandonado debido a sus efectos adversos. Descubrieron que el compuesto tenía actividad inmunosupresora. ^{[ 48 ] [ 49 ]} Sintetizaron una variante química para aumentar la actividad y reducir los efectos adversos. ^{[ 50 ] [ 51 ] [ 52 ] [ 53 ] [ 54 ]} Posteriormente demostraron su utilidad en el trasplante de órganos en ratas de experimentación. ^{[ 55 ] [ 56 ]} Tras ensayos clínicos exitosos, ^{[ 57 ]} el compuesto fue aprobado para su uso en trasplantes de riñón por la Administración de Alimentos y Medicamentos de los Estados Unidos el 3 de mayo de 1995, ^{[ 58 ]} y se vendió bajo la marca Cellcept. ^{[ 59 ] [ 60 ]} Fue aprobado para su uso en la Unión Europea en febrero de 1996. ^{[ 11 ]}

Inicialmente se introdujo como profármaco micofenolato mofetilo (MMF, nombre comercial Cellcept) para mejorar la biodisponibilidad oral . También se ha introducido la sal micofenolato sódico. El micofenolato sódico con recubrimiento entérico (EC-MPS) es una formulación alternativa de MPA.

MMF y EC-MPS parecen ser iguales en beneficios y seguridad. ^{[ 61 ]}

El micofenolato mofetilo está empezando a utilizarse en el tratamiento de trastornos autoinmunes como la púrpura trombocitopénica idiopática (PTI), el lupus eritematoso sistémico (LES), la esclerodermia (esclerosis sistémica o SSc) y el pénfigo vulgar (PV), con éxito en algunos pacientes. ^{[ 62 ]}

También se utiliza como terapia a largo plazo para mantener la remisión de la granulomatosis con poliangitis , aunque hasta el momento, los estudios la han encontrado inferior a la azatioprina . Se ha descubierto que una combinación de micofenolato y ribavirina detiene la infección y la replicación del virus del dengue in vitro . ^{[ 63 ] [ 64 ]} También ha mostrado una actividad antiviral prometedora contra el MERS , especialmente en combinación con interferón . ^{[ 65 ]}

Los datos preliminares sugieren que el micofenolato mofetilo podría tener beneficios en personas con esclerosis múltiple. Sin embargo, la evidencia es insuficiente para determinar sus efectos como terapia complementaria al interferón beta-1a en personas con EM remitente-recurrente. ^{[ 66 ]}

• Tacrolimus