Respuesta al estrés celular

La respuesta al estrés celular es el amplio rango de cambios moleculares que experimentan las células en respuesta a factores estresantes ambientales , como temperaturas extremas, exposición a toxinas y daño mecánico. Algunas infecciones virales también pueden causar respuestas al estrés celular. ^{[ 1 ]} Los diversos procesos involucrados en las respuestas al estrés celular cumplen la función adaptativa de proteger a la célula contra condiciones ambientales desfavorables, tanto mediante mecanismos a corto plazo que minimizan el daño agudo a la integridad general de la célula, como mediante mecanismos a largo plazo que le proporcionan cierta resiliencia frente a condiciones adversas similares. ^{[ 2 ]}

Las respuestas al estrés celular están mediadas principalmente por lo que se clasifica como proteínas de estrés . ^{[ 3 ]} Las proteínas de estrés a menudo se subdividen en dos categorías generales: aquellas que solo se activan por el estrés, o aquellas que participan tanto en las respuestas al estrés como en el funcionamiento celular normal. El carácter esencial de estas proteínas de estrés para promover la supervivencia celular ha contribuido a que estén notablemente bien conservadas en todos los filos, con proteínas de estrés casi idénticas que se expresan tanto en las células procariotas más simples como en las eucariotas más complejas. ^{[ 4 ]}

Las proteínas de estrés pueden presentar funciones muy variadas dentro de una célula, tanto durante los procesos vitales normales como en respuesta al estrés. Por ejemplo, estudios en Drosophila han indicado que cuando el ADN que codifica ciertas proteínas de estrés presenta defectos mutacionales, las células resultantes tienen capacidades deterioradas o perdidas, como la división mitótica normal y la degradación de proteínas mediada por el proteasoma . Como era de esperar, dichas células también eran altamente vulnerables al estrés y dejaban de ser viables a temperaturas elevadas. ^{[ 2 ]}

Aunque las vías de respuesta al estrés se median de diferentes maneras según el agente estresante, el tipo de célula, etc., una característica general de muchas vías —especialmente aquellas en las que el calor es el principal agente estresante— es que se inician por la presencia y detección de proteínas desnaturalizadas . Dado que condiciones como las altas temperaturas suelen provocar la desnaturalización de las proteínas, este mecanismo permite a las células determinar cuándo están expuestas a altas temperaturas sin necesidad de proteínas termosensibles especializadas. Si a una célula en condiciones normales, sin estrés, se le inyectan artificialmente proteínas desnaturalizadas, se desencadenará una respuesta al estrés.  

La respuesta al choque térmico involucra una clase de proteínas de estrés llamadas proteínas de choque térmico . ^{[ 5 ] [ 6 ]} Estas pueden ayudar a defender una célula contra el daño actuando como chaperonas en el plegamiento de proteínas , asegurando que las proteínas adopten su forma necesaria y no se desnaturalicen. ^{[ 7 ]} Esta función es especialmente crucial ya que la temperatura elevada, por sí sola, aumentaría las concentraciones de proteínas malformadas. Las proteínas de choque térmico también pueden participar en la marcación de proteínas malformadas para su degradación mediante etiquetas de ubiquitina . ^{[ 8 ]}

Muchas toxinas terminan activando proteínas de estrés similares a las del calor u otras vías inducidas por el estrés, ya que es bastante común que algunos tipos de toxinas logren sus efectos —al menos en parte— desnaturalizando proteínas celulares vitales. Por ejemplo, muchos metales pesados ​​pueden reaccionar con grupos sulfhidrilo que estabilizan las proteínas, lo que provoca cambios conformacionales. ^{[ 4 ]} Otras toxinas que conducen directa o indirectamente a la liberación de radicales libres pueden generar proteínas mal plegadas. ^{[ 4 ]}

El estrés celular puede tener efectos tanto supresores como promotores del cáncer. Los niveles elevados de estrés oxidativo pueden matar las células cancerosas. ^{[ 9 ]} Diferentes formas de estrés celular pueden causar mal plegamiento y agregación de proteínas que conducen a proteotoxicidad. ^{[ 10 ]} El estrés del microambiente tumoral conduce a respuestas de estrés endoplasmático (RE) canónicas y no canónicas, que desencadenan la autofagia y se activan durante los desafíos proteotóxicos para eliminar proteínas desplegadas o mal plegadas y orgánulos dañados para mitigar el estrés. ^{[ 11 ]} Hay vínculos entre las respuestas de proteínas desplegadas (UPR) y la autofagia, el estrés oxidativo y las señales de respuesta inflamatoria en el estrés del RE: la agregación de proteínas desplegadas/mal plegadas en el lumen del retículo endoplasmático hace que se active la UPR. El estrés crónico del RE produce daño endógeno o exógeno a las células y activa la UPR, lo que conduce a una alteración de la homeostasis redox y del calcio intracelular . ^{[ 12 ]} Las células cancerosas pueden volverse dependientes de mecanismos de respuesta al estrés que implican la degradación de macromoléculas lisosomales, o incluso la autofagia que recicla orgánulos completos. ^{[ 13 ]} Sin embargo, las células tumorales exhiben un fenotipo secretor asociado a la resistencia al estrés terapéutico que involucra vesículas extracelulares como oncosomas y proteínas de choque térmico. ^{[ 14 ]} Las células cancerosas con modificaciones reguladoras aberrantes en la cromatina de ciertos genes responden con una cinética diferente al estrés celular, desencadenando la expresión de genes que las protegen de condiciones citotóxicas, y también activando la expresión de genes que influyen en el tejido circundante de una manera que facilita el crecimiento tumoral. ^{[ 15 ]}

Investigaciones previas han sugerido que las células que sintetizan mejor las proteínas de estrés y lo hacen en el momento adecuado son más capaces de resistir el daño causado por la isquemia y la reperfusión . ^{[ 16 ]} Además, muchas proteínas de estrés coinciden con las proteínas inmunitarias . Estas similitudes tienen aplicaciones médicas en el estudio de la estructura y las funciones tanto de las proteínas inmunitarias como de las proteínas de estrés, así como el papel que desempeña cada una en la lucha contra las enfermedades. ^{[ 2 ]}

• Respuesta integrada al estrés