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Cerebroprotector

Un cerebroprotector (antes conocido como neuroprotector ) es un fármaco que tiene como objetivo proteger el cerebro después de la aparición de un accidente cerebrovascular isqué...

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Un cerebroprotector (antes conocido como neuroprotector ) es un fármaco que tiene como objetivo proteger el cerebro después de la aparición de un accidente cerebrovascular isquémico agudo . [1] Como el accidente cerebrovascular es la segunda causa de muerte en todo el mundo y una de las principales causas de discapacidad en adultos, se han probado más de 150 fármacos en ensayos clínicos para proporcionar cerebroprotección. [2] [3] [4]

Medicamentos aprobados

  • El activador tisular del plasminógeno (también conocido como tPA, t-PA, rtPA, Activase, Alteplase o Actilyse) [5] es un fármaco que descompone los coágulos sanguíneos. Fue aprobado por primera vez en 1996, pero no tiene competencia genérica. Las ventas en Estados Unidos del fármaco con la marca Activase y un fármaco similar fueron de aproximadamente 1.300 millones de dólares en 2021, mientras que las ventas en Europa con la marca Actilyse fueron de 448 millones de euros adicionales en 2019. [6] [7]
  • La edaravona (radicut) fue aprobada en Japón en 2001. [8] Tiene un mecanismo de acción desconocido, pero se plantea la hipótesis de que actúa a través de sus propiedades antioxidantes.

Medicamentos en desarrollo

Tasa de aprobación

Si bien se han probado más de 150 cerebroprotectores en ensayos clínicos, a partir de 2022 solo los dos cerebroprotectores mencionados anteriormente están aprobados, aunque se están realizando varios ensayos clínicos para otros medicamentos. La tasa de aprobación ha sido inferior al 2 %, lo que es bajo en comparación con la tasa de aprobación general de todos los medicamentos incluidos en ensayos clínicos en todas las áreas de enfermedad entre 2011 y 2022, que fue del 7,9 %. [9] También es mucho menor que la tasa de éxito relativamente alta de los dispositivos para tratar el accidente cerebrovascular isquémico agudo, ya que se han aprobado al menos 5 dispositivos diferentes para eliminar coágulos desde 2015. [10]

Métodos para aumentar la tasa de aprobación

Existen muchas teorías sobre las causas de la baja tasa de aprobación de los fármacos cerebroprotectores y se han sugerido muchas estrategias en publicaciones para mejorar las posibilidades de aprobación de los fármacos en desarrollo. Las estrategias que sugieren las revistas para mejorar las posibilidades de aprobación en los ensayos clínicos se describen a continuación:

Elija los objetivos adecuados
La investigación continua sobre la fisiopatología del accidente cerebrovascular ha llevado a una mejor capacidad para seleccionar los objetivos de los medicamentos. [1] Los accidentes cerebrovasculares isquémicos agudos comienzan cuando hay una reducción del flujo sanguíneo, a menudo causada por una oclusión, a una parte del cerebro. [11] Incluso si una oclusión causa un bloqueo completo de una arteria principal, normalmente todavía hay algo de flujo sanguíneo aguas abajo del bloqueo a través de los vasos sanguíneos colaterales. [12] Con un flujo sanguíneo reducido, hay un suministro de oxígeno reducido y, para compensar, el tejido pasa por un metabolismo anaeróbico que es mucho menos eficiente. [13] Si el metabolismo anaeróbico no proporciona suficiente energía, hay una falla energética, seguida de desequilibrios iónicos. [14] Posteriormente, la fisiopatología se complica y se cree que hay al menos ocho vías de daño tisular. [15] Al dirigirse a los procesos cerca de la parte superior de la cadena de eventos, se pueden evitar los problemas más abajo en la cadena de eventos. Por ejemplo, el fármaco tPA y los dispositivos de trombectomía mecánica se dirigen a la oclusión, que se encuentra en la parte superior de la cadena de eventos, y han obtenido la aprobación de la FDA. El siguiente paso en la cadena de eventos es la hipoxia, y algunos fármacos para el suministro de oxígeno han demostrado tener efectos fuertes en estudios con animales, como se muestra en la tabla siguiente. Si se atacan los procesos que se encuentran más abajo en la cadena de eventos, puede haber muchos problemas simultáneos y el efecto de una sola terapia puede ser menor, por lo que puede ser beneficioso utilizar varios fármacos en combinación para tratar múltiples vías. [1]
Elija a los mejores candidatos de estudios preclínicos (animales)
En 2006, un análisis de estudios sobre 1026 terapias para el tratamiento del ictus planteó la teoría de que los mejores medicamentos de los estudios preclínicos no eran los que se utilizaban en los ensayos clínicos. Muchos de los medicamentos con las señales más fuertes en los modelos preclínicos no eran los que se utilizaban posteriormente en los ensayos clínicos. [4]
Mejorar las pruebas preclínicas
Otros propusieron que la falta de estandarización en los modelos preclínicos dificultaba la selección de los mejores medicamentos. [1] Un intento de abordar este problema proviene del Instituto Nacional de Trastornos Neurológicos y Accidentes Cerebrovasculares, que inició la Red de Evaluación Preclínica de Accidentes Cerebrovasculares para financiar un régimen de pruebas que permitirá realizar comparaciones directas de diferentes medicamentos. [16]
Tratar a los pacientes con la suficiente antelación
Después de la aparición de un accidente cerebrovascular, la cantidad de tejido cerebral que muere aumenta con el tiempo, lo que lleva al dicho "El tiempo es cerebro". [17] Tratar a los pacientes de forma temprana puede conducir a salvar una mayor cantidad de tejido cerebral.
Proteger el cerebro durante el tiempo suficiente
Un elemento del diseño de ensayos clínicos que afecta la probabilidad de que un fármaco verdaderamente beneficioso muestre beneficios es la duración de la protección. Se esperaría que un fármaco verdaderamente eficaz que se pruebe en un ensayo clínico en el que proteja el cerebro durante un período de tiempo más largo muestre un mayor beneficio que un placebo que el mismo fármaco en un ensayo clínico diferente en el que solo proteja el cerebro durante un período de tiempo más corto. [18]
Seleccionar pacientes con tejido recuperable
Otro elemento del diseño de ensayos clínicos es el uso de biomarcadores de imagen para seleccionar a los pacientes que probablemente se beneficiarán de la terapia. Los métodos de imágenes por resonancia magnética y tomografía computarizada que determinan si es probable que un paciente tenga tejido recuperable se han utilizado con gran eficacia en ensayos clínicos que demostraron el beneficio de los dispositivos de trombectomía mecánica. [19] Estos mismos métodos se pueden aplicar a los ensayos clínicos de fármacos cerebroprotectores. [18]
Restaurar el flujo sanguíneo después de la protección para que el tejido protegido pueda sobrevivir a largo plazo
Si un fármaco protege al cerebro de la reducción del flujo sanguíneo pero luego su efecto desaparece antes de que el flujo sanguíneo se normalice, entonces el efecto a largo plazo del fármaco puede no ser tan grande como lo sería si el fármaco se combinara con una terapia para normalizar el flujo sanguíneo. La combinación de fármacos cerebroprotectores con métodos aprobados para restablecer el flujo sanguíneo, como el tPA o la trombectomía mecánica, puede aumentar su beneficio a largo plazo. [11] [18]

Ensayos clínicos

Referencias

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