Charles Weitz

Charles J. Weitz obtuvo su licenciatura en Filosofía de la Universidad de Harvard en 1978. ^{[ 3 ]}

Obtuvo su título de médico en la Facultad de Medicina de la Universidad de Stanford en 1983. Tras finalizar sus estudios de medicina, completó su internado en cirugía/neurocirugía en 1984 en la misma facultad . Después de dedicarse a la medicina, Weitz decidió centrarse más en la investigación y obtuvo un doctorado en Neurociencia en la Facultad de Medicina de la Universidad de Stanford en 1988. Realizó su investigación postdoctoral bajo la dirección del Dr. Jeremy Nathans entre 1988 y 1993 en Biología Molecular y Genética en la Facultad de Medicina Johns Hopkins, donde su trabajo se centró en la fotorrecepción, investigando las bases genéticas y moleculares de la tritanopía humana . ^{[ 4 ] [ 5 ]}

Weitz se dedicó a la docencia y actualmente ocupa el puesto de Profesor Robert Henry Pfeiffer de Neurobiología, donde imparte cursos de posgrado, incluyendo Biología Molecular de los Relojes Circadianos de los Mamíferos. ^{[ 6 ] [ 7 ]}

En 1998, Weitz fue uno de los muchos que contribuyeron al descubrimiento del papel de CLOCK en la regulación por retroalimentación que ocurre en el modelo de Drosophila . Los genes period (per) y timeless (tim) son dos genes importantes involucrados en el reloj biológico de Drosophila . La expresión de ARNm de ambos genes ocurre en ritmos circadianos con períodos de aproximadamente 24 horas. ^{[ 1 ]}

Weitz y sus colegas identificaron por primera vez dCLOCK, el homólogo de Drosophila de la proteína CLOCK del ratón. Tras este paso, pudieron determinar que el producto proteico de dCLOCK podía activar la transcripción de per y tim . Mediante una caja E ubicada en los promotores de per y tim, las proteínas dCLOCK y BMAL1 pueden inducir la expresión de per y tim . Finalmente, los productos proteicos PERIOD y TIMELESS se acumulan en el núcleo. Allí inhiben la actividad transcripcional de CLOCK en sus promotores, formando así un bucle de retroalimentación negativa . ^{[ 1 ]}

Weitz también fue uno de los científicos que ayudaron a descubrir el papel de la proteína CLOCK en el mecanismo circadiano de los mamíferos. Anteriormente, se desconocía el mecanismo específico mediante el cual CLOCK controla e influye en los ritmos circadianos. La investigación de los mecanismos circadianos en mamíferos indicó que los heterodímeros CLOCK-BMAL1 sirven para activar la transcripción de genes del reloj circadiano como mper1 . Específicamente, los heterodímeros se unen a elementos E-box para activar la transcripción. Una proteína CLOCK mutante aún era capaz de formar heterodímeros con BMAL1 y unirse al ADN. Sin embargo, la mutación impedía la activación de la transcripción, lo que indica que CLOCK es importante para la activación transcripcional de genes como per , que desempeñan un papel en los ritmos circadianos. ^{[ 8 ]}

En Drosophila , CRY funciona como un fotorreceptor circadiano al unirse a TIM e inhibir el bucle de retroalimentación negativa PER-TIM en respuesta a la luz. Sin embargo, la evidencia genética ha sugerido que CRY podría tener una función diferente en mamíferos. Weitz, Griffin Jr. y Staknis investigaron esta hipótesis en 1999 y descubrieron que los dos homólogos de CRY, CRY1 y CRY2, regulan negativamente la transcripción de Per1 al inhibir el complejo CLOCK-BMAL1 , independientemente de la luz. La regulación de Per1 es crucial para mantener los ritmos de diversos procesos fisiológicos en los organismos. Este hallazgo distingue la función de los CRY de mamíferos de la de los CRY de Drosophila, lo que sugiere que los CRY de Drosophila sirven como fotorreceptores ancestrales que actúan como reguladores dependientes de la luz del bucle de retroalimentación circadiana, mientras que los CRY de mamíferos han conservado su función dentro del bucle de retroalimentación circadiana, pero han perdido su función directa de fotorreceptor. ^{[ 9 ]}

Los resultados de Weitz y sus colegas han permitido profundizar en las investigaciones sobre los mecanismos moleculares de los relojes circadianos. En un estudio de 2001 realizado por diversos investigadores, se observaron alteraciones en los ritmos conductuales y en la expresión de genes del reloj en ratones cuyo gen Period1 (Per1) estaba inactivado. Estos resultados del estudio de Weitz permitieron concluir que Per1 desempeña un papel importante en las vías periféricas y de salida del reloj circadiano. ^{[ 10 ]} Otro ejemplo es un estudio de 2000 realizado por investigadores del Medical College of Wisconsin . Utilizando las conclusiones del artículo de Weitz de 1999, los investigadores pudieron emplear la información de que se espera que los cambios en el nivel de Period2 alteren los niveles de otros genes del reloj, afectando así la fase del reloj. ^{[ 11 ]}

Los ritmos circadianos están regulados por un bucle de retroalimentación de transcripción-traducción (TTFL). En mamíferos, este proceso está asociado de manera crucial con el complejo PER , formado por la combinación de tres proteínas PER y dos proteínas CRY . Dado que el complejo PER inhibe la expresión de PER y CRY, la acumulación y degradación del complejo PER crea un bucle de retroalimentación negativa que ayuda a regular la expresión de los genes implicados en la producción del ritmo circadiano. ^{[ 12 ]}

En 2012, Weitz, junto con sus dos compañeras de laboratorio, Kiran Padmanabhan y Maria S. Robles, investigaron la regulación por retroalimentación del complejo PER. En el modelo de ratón , descubrieron que el complejo PER contiene una helicasa que promueve la terminación transcripcional, SETX . ^{[ 13 ]} Durante el bucle de retroalimentación negativa, la ARN polimerasa II se acumula cerca de los sitios de terminación en los genes PER y CRY, promoviendo la transcripción de estos genes. ^{[ 13 ]} A medida que se produce el complejo PER, la SETX interactúa con la ARN polimerasa II acumulada, bloqueando su liberación e inhibiendo la transcripción posterior de los genes PER y CRY. ^{[ 13 ]} Este descubrimiento consolidó la comprensión de cómo las proteínas PER pueden reprimir directamente los genes diana controlados por el reloj circadiano, contribuyendo a futuros estudios de la arquitectura transcripcional del reloj circadiano. ^{[ 12 ]}

La criomicroscopía electrónica (crio-EM) es una técnica de vanguardia que determina la estructura tridimensional de moléculas grandes con alta resolución. ^{[ 14 ]} Al revelar las estructuras de biomoléculas que antes eran difíciles de estudiar con métodos tradicionales (véase cristalografía de rayos X y espectroscopia de resonancia magnética nuclear ), la crio-EM es útil para obtener nuevos conocimientos sobre las estructuras y funciones de las biomoléculas. ^{[ 14 ]}

En 2017, Weitz, junto con Rajindra Aryal, Pieter Bas Kwak, Alfred Tamayo y Michael Gebert, aplicaron esta técnica para enriquecer la comprensión del reloj circadiano de los mamíferos. Descifraron composiciones macromoleculares del bucle de retroalimentación circadiano, así como propiedades estructurales internas de la función del reloj. ^{[ 2 ]} Se descubrió que los complejos PER exhibían estructuras cuasi-esféricas, con dominios globulares conectados por enlaces flexibles. ^{[ 2 ]} En el citoplasma , GAPVD1 , un factor de tráfico citoplasmático, regula un sistema de complejos involucrados en la producción de un ritmo circadiano. ^{[ 2 ]}

En 2002, Weitz contribuyó a la investigación sobre cómo funciona la regulación génica circadiana en los tejidos periféricos. Los resultados del estudio mostraron que las fases circadianas de los genes en el hígado y el corazón eran diferentes entre sí. Sin embargo, los genes circadianos en estos dos tejidos afectan procesos biológicos superpuestos, como lo indica un análisis comparativo realizado por los investigadores. ^{[ 15 ]}

En un artículo de 2008, Katja A. Lamia, Kai-Florian Storch y Charles Weitz descubrieron que una mutación específica del hígado en el gen Bmal1 produce niveles bajos de glucosa durante el período de ayuno del ciclo de alimentación de los ratones. También se descubrió que había un consumo excesivo de glucosa y una pérdida de ritmicidad en los genes de regulación de la glucosa del hígado. Esto llevó a comprender que el reloj hepático es importante para la circulación de la glucosa y para la ritmicidad de su exportación e ingestión. ^{[ 16 ]}