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genética química

La genética química es la investigación de la función de las proteínas y las vías de transducción de señales en las células mediante el cribado de bibliotecas químicas de molécu...

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La genética química es la investigación de la función de las proteínas y las vías de transducción de señales en las células mediante el cribado de bibliotecas químicas de moléculas pequeñas . [ 1 ] La genética química es análoga al cribado genético clásico , donde se introducen mutaciones aleatorias en organismos, se observa el fenotipo de estos mutantes y, finalmente, se identifica la mutación genética específica ( genotipo ) que produjo ese fenotipo. En genética química, el fenotipo se altera no por la introducción de mutaciones, sino por la exposición a compuestos de moléculas pequeñas. El cribado fenotípico de bibliotecas químicas se utiliza para identificar dianas farmacológicas ( genética directa o quimioproteómica ) o para validar esas dianas en modelos experimentales de enfermedades ( genética inversa ). [ 2 ] El escaneo alélico (genética directa) también se utiliza para mapear loci de interés determinando si el locus específico es responsable de la aparición fenotípica. [ 3 ] Aplicaciones recientes de este tema se han relacionado con la transducción de señales, que puede desempeñar un papel en el descubrimiento de nuevos tratamientos contra el cáncer. [ 4 ] La genética química puede servir como un estudio unificador entre la química y la biología. [ 5 ] [ 6 ] El enfoque fue propuesto por primera vez por Tim Mitchison en 1994 en un artículo de opinión en la revista Chemistry & Biology titulado "Hacia una genética farmacológica". [ 7 ]

Método

Los análisis genético-químicos se realizan utilizando bibliotecas de moléculas pequeñas con actividades conocidas o estructuras químicas diversas. Estos análisis pueden llevarse a cabo a gran escala , utilizando placas de 96 pocillos, donde cada pocillo contiene células tratadas con un compuesto único. Además de las células, también se pueden analizar embriones de Xenopus o pez cebra en placas de 96 pocillos, donde los compuestos se disuelven en el medio de cultivo embrionario. Los embriones se desarrollan hasta la etapa de interés y luego se analiza el fenotipo. Se pueden probar varias concentraciones para determinar las concentraciones tóxicas y óptimas. [ 8 ] [ 9 ]

Aplicaciones

La adición de compuestos a embriones en desarrollo permite comprender el mecanismo de acción de los fármacos, su toxicidad y los procesos de desarrollo que involucran sus objetivos. Las pruebas químicas se han realizado principalmente en organismos de Xenopus y pez cebra , ya sea de tipo silvestre o transgénicos , dado que producen una gran cantidad de huevos sincronizados, de rápido desarrollo y transparentes, fáciles de evaluar visualmente. [ 10 ] [ 11 ] El uso de sustancias químicas en biología del desarrollo ofrece dos ventajas principales. En primer lugar, es fácil realizar pruebas de alto rendimiento utilizando compuestos de amplio espectro o específicos para el objetivo y revelar genes o vías importantes involucrados en los procesos de desarrollo. En segundo lugar, permite acotar el tiempo de acción de un gen en particular. [ 12 ] También puede utilizarse como herramienta en el desarrollo de fármacos para probar la toxicidad en el organismo completo. Se están desarrollando procedimientos como FETAX (Ensayo de Teratogénesis en Embrión de Rana - Xenopus) para implementar pruebas químicas para evaluar la toxicidad. [ 13 ] Los embriones de pez cebra y Xenopus también se han utilizado para identificar nuevos fármacos dirigidos a un gen de interés en particular. [ 14 ]

Véase también

Referencias

  1. ↑ Kubinyi H (2006). "Quimiogenómica en el descubrimiento de fármacos". En Weinmann H, Jaroch S (eds.). Sondas de moléculas pequeñas de genómica química para estudiar la función celular . Berlín: Springer. ISBN 978-3-540-27865-8.
  2. ↑ Russel K, Michne WF (2004). "El valor de la genética química en el descubrimiento de fármacos" . En Folkers G, Kubinyi H, Müller G, Mannhold R (eds.). Quimiogenómica en el descubrimiento de fármacos: una perspectiva de la química medicinal . Weinheim: Wiley-VCH. pp. 69–96 . ISBN  978-3-527-30987-0.
  3. ↑ Stockwell BR (noviembre de 2000). "Genética química: descubrimiento de la función génica basado en ligandos" . Nature Reviews. Genetics . 1 (2): 116– 125. doi : 10.1038/35038557 . PMC 3171795. PMID 11253651 .  
  4. ↑ Carlson SM, White FM (mayo de 2012). " Aplicaciones en expansión de la genética química en la transducción de señales" . Cell Cycle . 11 (10): 1903–1909 . doi : 10.4161/cc.19956 . PMC 3359120. PMID 22544320 .  
  5. ↑ O'Connor CJ, Laraia L, Spring DR (agosto de 2011). "Genética química". Chemical Society Reviews . 40 (8): 4332– 4345. doi : 10.1039/C1CS15053G . PMID 21562678 . 
  6. ↑ Branca M (febrero de 2003). "Conquistando el infinito con genética química" . Bio IT World . Archivado del original el 17 de marzo de 2023. Consultado el 27 de marzo de 2020 .
  7. ↑ Mitchison TJ (septiembre de 1994). "Hacia una genética farmacológica". Química y Biología . 1 (1): 3– 6. doi : 10.1016/1074-5521(94)90034-5 . PMID 9383364 . 
  8. ↑ Tomlinson ML, Rejzek M, Fidock M, Field RA, Wheeler GN (abril de 2009). "La genómica química identifica compuestos que afectan el desarrollo de las células pigmentarias de Xenopus laevis". Molecular BioSystems . 5 (4): 376– 384. doi : 10.1039/B818695B . PMID 19396374 . 
  9. ↑ Kälin RE, Bänziger-Tobler NE, Detmar M, Brändli AW (julio de 2009). "Un cribado de biblioteca química in vivo en renacuajos de Xenopus revela nuevas vías implicadas en la angiogénesis y la linfangiogénesis" . Blood . 114 ( 5): 1110– 1122. doi : 10.1182/blood-2009-03-211771 . PMC 2721788. PMID 19478043 .  
  10. ↑ Taylor KL, Grant NJ, Temperley ND, Patton EE (junio de 2010). "Cribado de moléculas pequeñas en pez cebra: un enfoque in vivo para identificar nuevas herramientas químicas y candidatos a fármacos" . Cell Communication and Signaling . 8 (1): 11. doi : 10.1186 / 1478-811x-8-11 . PMC 2912314. PMID 20540792 .  
  11. ↑ Ny A, Autiero M, Carmeliet P (marzo de 2006). "Pez cebra y renacuajos de Xenopus: modelos animales pequeños para estudiar la angiogénesis y la linfangiogénesis". Experimental Cell Research . Número especial sobre angiogénesis. 312 (5): 684– 693. doi : 10.1016/j.yexcr.2005.10.018 . PMID 16309670 . 
  12. ↑ Tomlinson ML, Guan P, Morris RJ, Fidock MD, Rejzek M, Garcia-Morales C, et al. (enero de 2009). "Un enfoque de genómica química identifica a las metaloproteinasas de matriz como un papel esencial y específico en la migración de melanóforos de Xenopus" . Chemistry & Biology . 16 (1): 93– 104. doi : 10.1016/j.chembiol.2008.12.005 . PMID 19171309 .  
  13. ↑ Hu L, Zhu J, Rotchell JM, Wu L, Gao J, Shi H (marzo de 2015). "Uso del ensayo de teratogénesis en embriones de rana mejorado-Xenopus (FETAX) para determinar los efectos fenotípicos inducidos químicamente". The Science of the Total Environment . 508 : 258–265 . Bibcode : 2015ScTEn.508..258H . doi : 10.1016/j.scitotenv.2014.11.086 . PMID 25481254 . 
  14. ↑ Molina G, Vogt A, Bakan A, Dai W, Queiroz de Oliveira P, Znosko W, et al. (septiembre de 2009). "Cribado químico en pez cebra revela un inhibidor de Dusp6 que expande los linajes de células cardíacas" . Nature Chemical Biology . 5 (9): 680– 687. doi : 10.1038/nchembio.190 . PMC 2771339. PMID 19578332 .