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Quimiogenética

La quimiogenética es el proceso mediante el cual se pueden diseñar macromoléculas para que interactúen con moléculas pequeñas previamente desconocidas. El término quimiogenética...

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La quimiogenética es el proceso mediante el cual se pueden diseñar macromoléculas para que interactúen con moléculas pequeñas previamente desconocidas. El término quimiogenética se acuñó originalmente para describir los efectos observados de las mutaciones en la actividad de la chalcona isomerasa sobre la especificidad del sustrato en las flores de Dianthus caryophyllus . [ 1 ] Este método es muy similar a la optogenética ; sin embargo, utiliza moléculas y ligandos diseñados químicamente en lugar de luz y canales fotosensibles conocidos como opsinas .

En proyectos de investigación recientes, la quimiogenética se ha utilizado ampliamente para comprender la relación entre la actividad cerebral y el comportamiento. Antes de la quimiogenética, los investigadores utilizaban métodos como la estimulación magnética transcraneal y la estimulación cerebral profunda para estudiar la relación entre la actividad neuronal y el comportamiento. [ 2 ]

Comparación con la optogenética

La optogenética y la quimiogenética son los métodos más recientes y populares utilizados para estudiar esta relación. Ambos métodos se dirigen a circuitos cerebrales y poblaciones celulares específicas para influir en la actividad celular. Sin embargo, utilizan procedimientos diferentes para lograrlo. La optogenética utiliza canales y bombas sensibles a la luz que se introducen viralmente en las neuronas. La actividad de las células que poseen estos canales puede manipularse mediante luz. La quimiogenética, por otro lado, utiliza receptores diseñados químicamente y moléculas exógenas específicas para esos receptores, para afectar la actividad de esas células. Las macromoléculas diseñadas utilizadas para diseñar estos receptores incluyen híbridos de ácidos nucleicos , [ 3 ] quinasas , [ 4 ] una variedad de enzimas metabólicas , [ 5 ] [ 6 ] y receptores acoplados a proteínas G como los DREADD . [ 7 ] [ 8 ] [ 9 ] [ 10 ]

Los DREADD son los receptores acoplados a proteínas G más comunes utilizados en quimiogenética. [ 11 ] Estos receptores se activan únicamente por el fármaco de interés (molécula inerte) e influyen en los procesos fisiológicos y neuronales que tienen lugar dentro y fuera del sistema nervioso central .

Recientemente, la quimiogenética ha ganado terreno sobre la optogenética, ya que evita algunos de los inconvenientes de esta última. La quimiogenética no requiere equipos de iluminación costosos y, por lo tanto, es más accesible. La resolución en optogenética disminuye debido a la dispersión de la luz y a la reducción de los niveles de iluminancia a medida que aumenta la distancia entre el sujeto y la fuente de luz. Estos factores, por consiguiente, impiden que todas las células se vean afectadas por la luz, lo que resulta en una menor resolución espacial. La quimiogenética, en cambio, no requiere el uso de luz y, por lo tanto, puede lograr una mayor resolución espacial. [ 12 ]

Aplicaciones

El uso de receptores acoplados a proteínas G y la quimiogenética son actualmente objetivos de muchas compañías farmacéuticas para curar y aliviar los síntomas de enfermedades que afectan a todos los tejidos del cuerpo. [ 13 ] Más específicamente, los DREADD se han utilizado para explorar opciones de tratamiento para diversas afecciones neurodegenerativas y psicológicas como la enfermedad de Parkinson, la depresión, la ansiedad y la adicción. Estas afecciones mencionadas implican procesos que ocurren dentro y fuera del sistema nervioso que involucran neurotransmisores como el ácido gamma-aminobutírico y el glutamato . [ 14 ] Por lo tanto, la quimiogenética se ha utilizado en farmacología para ajustar los niveles de dichos neurotransmisores en neuronas específicas, minimizando al mismo tiempo los efectos secundarios del tratamiento. Para tratar y aliviar los síntomas de cualquier enfermedad utilizando los DREADD, estos receptores se administran al área de interés mediante transducción viral.

Recientemente, algunos estudios han considerado el uso de un nuevo método llamado retro DREADD. Este método permite estudiar vías neuronales específicas con resolución celular. A diferencia de los DREADD clásicos, este método se suele utilizar en animales de tipo salvaje , y estos receptores se introducen en las células diana mediante la inyección de dos vectores virales. [ 2 ]

Modelos animales

Los DREADD se han utilizado en muchos modelos animales (por ejemplo, ratones y otros animales no primates) para dirigir e influir en la actividad de diversas células. La quimiogenética utilizada en animales ayuda a demostrar modelos de enfermedades humanas como la enfermedad de Parkinson . Disponer de esta información permite a los científicos comprender si la expresión viral de proteínas DREADD, tanto potenciadores como inhibidores in vivo de la función neuronal, puede utilizarse para afectar bidireccionalmente los comportamientos y la actividad de las neuronas implicadas. Estudios recientes han demostrado que los DREADD se utilizaron con éxito para tratar los déficits motores de ratas que modelan la enfermedad de Parkinson. [ 15 ] Otros estudios han tenido éxito al vincular el uso de DREADD con la influencia en la búsqueda de drogas y el comportamiento de sensibilización a las mismas. [ 14 ]

La progresión de la quimiogenética desde roedores a primates no humanos ha sido lenta debido al aumento del tiempo y el costo que implican estos proyectos. Sin embargo, algunos estudios recientes de 2016 han demostrado éxitos al mostrar que la inhibición de la actividad de las neuronas en la corteza orbitofrontal , junto con la eliminación de la corteza rinal , restringió el desempeño en la tarea de recompensa en macacos. [ 16 ]

Limitaciones y direcciones futuras

La quimiogenética y el uso de DREADDs han permitido a los investigadores avanzar en áreas de investigación biomédica, incluyendo numerosas afecciones neurodegenerativas y psiquiátricas. La quimiogenética se ha utilizado en estos campos para inducir lesiones cerebrales específicas y reversibles y, por lo tanto, estudiar actividades específicas de poblaciones neuronales. Si bien la quimiogenética ofrece especificidad y alta resolución espacial, aún enfrenta algunos desafíos al utilizarse en la investigación de trastornos neuropsiquiátricos . Estos trastornos suelen tener una naturaleza compleja, donde las lesiones cerebrales no se han identificado como la causa principal. La quimiogenética se ha utilizado para revertir algunos de los déficits asociados a estas afecciones; sin embargo, no ha logrado identificar la causa principal de las enfermedades neuropsiquiátricas ni curarlas por completo debido a su complejidad. No obstante, la quimiogenética se ha utilizado con éxito en un modelo preclínico de epilepsia resistente a fármacos , donde las convulsiones se originan en una parte específica del cerebro. [ 17 ]

Véase también

Referencias

  1. ↑ Forkmann G, Dangelmayr B (junio de 1980). "Control genético de la actividad de la chalcona isomerasa en flores de Dianthus caryophyllus". Biochemical Genetics . 18 ( 5–6 ): 519–27 . doi : 10.1007/bf00484399 . PMID 7437010. S2CID 19572782 .  
  2. 1 2 Dobrzanski G, Kossut M (abril de 2017). "Aplicación de la técnica DREADD en la investigación biomédica del cerebro". Pharmacological Reports . 69 (2): 213– 221. doi : 10.1016/j.pharep.2016.10.015 . PMID 28092807 . S2CID 25055148 .  
  3. ↑ Strobel SA, Ortoleva-Donnelly L, Ryder SP, Cate JH, Moncoeur E (enero de 1998). "Los conjuntos complementarios de pares de bases no canónicos median el empaquetamiento de la hélice de ARN en el sitio activo del intrón del grupo I". Nature Structural Biology . 5 (1): 60– 6. doi : 10.1038/nsb0198-60 . PMID 9437431. S2CID 20067957 .  
  4. ↑ Bishop AC, Shah K, Liu Y, Witucki L, Kung C, Shokat KM (febrero de 1998). "Diseño de inhibidores específicos de alelos para investigar la señalización de la proteína quinasa" . Current Biology . 8 (5): 257– 66. Bibcode : 1998CBio....8..257B . doi : 10.1016/s0960-9822(98)70198-8 . PMID 9501066 . 
  5. ↑ Collot J, Gradinaru J, Humbert N, Skander M, Zocchi A, Ward TR (julio de 2003). "Metaloenzimas artificiales para catálisis enantioselectiva basadas en biotina-avidina". Journal of the American Chemical Society . 125 (30): 9030–1 . doi : 10.1021/ja035545i . PMID 15369356 . 
  6. ↑ Häring D, Distefano MD (2001). "Enzimas por diseño: ensamblaje quimiogenético de sitios activos de transaminación que contienen residuos de lisina para catálisis covalente". Bioconjugate Chemistry . 12 (3): 385– 90. doi : 10.1021/bc000117c . PMID 11353536 . 
  7. ↑ Strader CD, Gaffney T, Sugg EE, Candelore MR, Keys R, Patchett AA, Dixon RA (enero de 1991). "Activación alélica específica de receptores modificados genéticamente" . The Journal of Biological Chemistry . 266 (1): 5–8 . doi : 10.1016/S0021-9258(18)52392-9 . PMID 1670767 . 
  8. ↑ Coward P, Wada HG, Falk MS, Chan SD, Meng F, Akil H, Conklin BR (enero de 1998). "Control de la señalización con un receptor acoplado a Gi diseñado específicamente" . Actas de la Academia Nacional de Ciencias de los Estados Unidos de América . 95 (1): 352–7 . Bibcode : 1998PNAS...95..352C . doi : 10.1073 /pnas.95.1.352 . PMC 18222. PMID 9419379 .  
  9. ↑ Westkaemper RB, Hyde EG, Choudhary MS, Khan N, Gelbar EI, Glennon RA, Roth BL (1999). "Ingeniería de una región de tolerancia masiva en el receptor 5-HT2A". European Journal of Medicinal Chemistry . 34 (5): 441– 447. doi : 10.1016/s0223-5234(99)80094-4 .
  10. ↑ Armbruster BN, Li X, Pausch MH, Herlitze S, Roth BL (marzo de 2007). "Evolucionando la cerradura para que encaje con la llave para crear una familia de receptores acoplados a proteínas G potentemente activados por un ligando inerte" . Actas de la Academia Nacional de Ciencias de los Estados Unidos de América . 104 (12): 5163– 8. doi : 10.1073/pnas.0700293104 . PMC 1829280. PMID 17360345 .  
  11. ↑ Roth BL (febrero de 2016). " DREADDs para neurocientíficos" . Neuron . 89 (4): 683–94 . doi : 10.1016/j.neuron.2016.01.040 . PMC 4759656. PMID 26889809 .  
  12. ↑ Montgomery KL, Yeh AJ, Ho JS, Tsao V, Mohan Iyer S, Grosenick L, Ferenczi EA, Tanabe Y, Deisseroth K, Delp SL, Poon AS (octubre de 2015). "Optogenética totalmente interna alimentada de forma inalámbrica para circuitos cerebrales, espinales y periféricos en ratones" . Nature Methods . 12 (10): 969–74 . doi : 10.1038/nmeth.3536 . PMC 5507210. PMID 26280330 .  
  13. ↑ Smith RS, Hu R, DeSouza A, Eberly CL, Krahe K, Chan W, Araneda RC (julio de 2015). " Modulación muscarínica diferencial en el bulbo olfatorio" . The Journal of Neuroscience . 35 (30): 10773–85 . doi : 10.1523/JNEUROSCI.0099-15.2015 . PMC 4518052. PMID 26224860 .  
  14. 1 2 Volkow ND, Koob GF, McLellan AT (enero de 2016). "Avances neurobiológicos del modelo de enfermedad cerebral de la adicción" . The New England Journal of Medicine . 374 (4): 363– 71. doi : 10.1056/nejmra1511480 . PMC 6135257. PMID 26816013 .  
  15. ↑ Pienaar IS, Gartside SE, Sharma P, De Paola V, Gretenkord S, Withers D, Elson JL, Dexter DT (septiembre de 2015). " La estimulación farmacogenética de las neuronas pedunculopontinas colinérgicas revierte los déficits motores en un modelo de rata de la enfermedad de Parkinson" . Molecular Neurodegeneration . 10 47. doi : 10.1186/s13024-015-0044-5 . PMC 4580350. PMID 26394842 .  
  16. ↑ Galvan A, Caiola MJ, Albaugh DL (marzo de 2018). "Avances en métodos optogenéticos y quimiogenéticos para estudiar circuitos cerebrales en primates no humanos" . Journal of Neural Transmission . 125 (3): 547– 563. doi : 10.1007/s00702-017-1697-8 . PMC 5572535. PMID 28238201 .  
  17. ↑ Kätzel D, Nicholson E, Schorge S, Walker MC, Kullmann DM (mayo de 2014). "Atenuación químico-genética de las crisis neocorticales focales" . Nature Communications . 5 3847. Bibcode : 2014NatCo...5.3847K . doi : 10.1038/ncomms4847 . PMC 4050272. PMID 24866701 .