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Clorambucilo

El clorambucilo , vendido bajo la marca Leukeran, entre otras, es un medicamento de quimioterapia utilizado para tratar la leucemia linfocítica crónica (LLC), el linfoma de Hodg...

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El clorambucilo , vendido bajo la marca Leukeran, entre otras, es un medicamento de quimioterapia utilizado para tratar la leucemia linfocítica crónica (LLC), el linfoma de Hodgkin y el linfoma no Hodgkin . [ 1 ] Se administra por vía oral . [ 2 ]

Los efectos secundarios comunes incluyen la supresión de la médula ósea . [ 2 ] Otros efectos secundarios graves incluyen un mayor riesgo a largo plazo de desarrollar más cáncer , infertilidad y reacciones alérgicas . [ 2 ] Su uso durante el embarazo suele ser perjudicial para el bebé. [ 2 ] El clorambucilo pertenece a la familia de los agentes alquilantes . [ 2 ] Actúa bloqueando la formación de ADN y ARN . [ 2 ]

El clorambucilo fue aprobado para uso médico en los Estados Unidos en 1957. [ 2 ] Está en la Lista de Medicamentos Esenciales de la Organización Mundial de la Salud . [ 3 ] [ 4 ] Originalmente se fabricaba a partir de mostaza nitrogenada . [ 2 ]

Usos médicos

El uso actual del clorambucilo se centra principalmente en la leucemia linfocítica crónica, ya que es bien tolerado por la mayoría de los pacientes, aunque el clorambucilo ha sido reemplazado en gran medida por la fludarabina como tratamiento de primera línea en pacientes más jóvenes. [ 5 ] Puede utilizarse para tratar algunos tipos de linfoma no Hodgkin , macroglobulinemia de Waldenström , policitemia vera , neoplasias trofoblásticas y carcinoma de ovario . Además, también se ha utilizado como fármaco inmunosupresor para diversas afecciones autoinmunes e inflamatorias, como el síndrome nefrótico .

Efectos secundarios

La supresión de la médula ósea ( anemia , neutropenia , trombocitopenia ) es el efecto secundario más frecuente del clorambucilo. Este efecto secundario suele ser reversible al suspender el medicamento. Al igual que muchos agentes alquilantes , el clorambucilo se ha asociado con el desarrollo de otros tipos de cáncer.

Los efectos secundarios menos frecuentes incluyen:

Farmacología

Mecanismo de acción

El clorambucilo produce sus efectos anticancerígenos al interferir con la replicación del ADN y dañarlo en la célula. El daño al ADN induce la detención del ciclo celular y la apoptosis celular mediante la acumulación de p53 citosólico y la posterior activación de la proteína X asociada a Bcl-2 , un promotor de la apoptosis. [ 6 ] [ 7 ] [ 8 ]

El clorambucilo alquila y entrecruza el ADN durante todas las fases del ciclo celular, induciendo daño al ADN a través de tres métodos diferentes de generación de aductos covalentes con ADN de doble hélice: [ 9 ] [ 10 ] [ 11 ]

  1. La unión de grupos alquilo a las bases del ADN provoca la fragmentación del ADN por las enzimas reparadoras en sus intentos por reemplazar las bases alquiladas, impidiendo la síntesis de ADN y la transcripción de ARN a partir del ADN afectado.
  2. Daño en el ADN mediante la formación de enlaces cruzados, lo que impide que el ADN se separe para su síntesis o transcripción.
  3. Inducción del apareamiento erróneo de los nucleótidos que conduce a mutaciones.

Los mecanismos precisos por los que el clorambucilo actúa para matar las células tumorales aún no se comprenden completamente.

Limitaciones a la biodisponibilidad

Un estudio reciente ha demostrado que el clorambucilo es detoxificado por la glutatión transferasa Pi humana (GST P1-1), una enzima que a menudo se encuentra sobreexpresada en los tejidos cancerosos. [ 12 ]

Esto es importante ya que el clorambucilo, al ser un electrófilo, se vuelve menos reactivo al conjugarse con glutatión, lo que hace que el fármaco sea menos tóxico para la célula.

Como se muestra arriba, el clorambucilo reacciona con el glutatión, catalizado por la hGSTA 1-1, lo que da lugar a la formación del derivado monoglutatiónilo del clorambucilo.

Química

El clorambucilo es un polvo cristalino o granular de color blanco a beige pálido con un ligero olor. Al calentarse hasta su descomposición, emite humos muy tóxicos de cloruro de hidrógeno y óxidos de nitrógeno [ 11 ].

Historia

Las mostazas nitrogenadas surgieron de la derivatización del gas mostaza de azufre después de que se observara una disminución en el recuento de glóbulos blancos en el personal militar expuesto a él durante la Primera Guerra Mundial. [ 13 ] Dado que el gas mostaza de azufre era demasiado tóxico para su uso en humanos, Gilman planteó la hipótesis de que al reducir la electrofilicidad del agente, que lo hacía altamente reactivo químicamente hacia grupos ricos en electrones, se podrían obtener fármacos menos tóxicos. Con este fin, creó análogos menos electrófilos mediante el intercambio del azufre por nitrógeno, dando lugar a las mostazas nitrogenadas. [ 14 ]

Con un índice terapéutico aceptable en humanos, las mostazas nitrogenadas se introdujeron por primera vez en la clínica en 1946. [ 15 ] Primero se desarrollaron las mostazas alifáticas, como el hidrocloruro de mecloretamina (hidrocloruro de mostaza), que todavía se utiliza en la clínica hoy en día.

En la década de 1950, se introdujeron mostazas aromáticas como el clorambucilo como agentes alquilantes menos tóxicos que las mostazas nitrogenadas alifáticas, demostrando ser menos electrófilas y reaccionar con el ADN más lentamente. Además, estos agentes pueden administrarse por vía oral, lo que representa una ventaja significativa.

El clorambucilo fue sintetizado por primera vez por Everett et al. [ 6 ]

Referencias

  1. ↑ "Clorambucilo" . Instituto Nacional del Cáncer . 17 de septiembre de 2014. Archivado del original el 21 de diciembre de 2016. Consultado el 19 de diciembre de 2016 .
  2. 1 2 3 4 5 6 7 8 "Clorambucilo" . Sociedad Estadounidense de Farmacéuticos de Sistemas de Salud. Archivado del original el 21 de diciembre de 2016. Recuperado el 8 de diciembre de 2016 .
  3. ↑ Lista modelo de medicamentos esenciales de la Organización Mundial de la Salud: 21.ª lista 2019. Ginebra: Organización Mundial de la Salud . 2019. hdl : 10665/325771 . WHO/MVP/EMP/IAU/2019.06. Licencia: CC BY-NC-SA 3.0 IGO.
  4. ↑ Lista modelo de medicamentos esenciales de la Organización Mundial de la Salud: 22.ª lista (2021) . Ginebra: Organización Mundial de la Salud . 2021. hdl : 10665/345533 . WHO/MHP/HPS/EML/2021.02.
  5. ↑ Rai KR, Peterson BL, Appelbaum FR, Kolitz J, Elias L, Shepherd L, et al. (diciembre de 2000). "Fludarabina comparada con clorambucilo como terapia primaria para la leucemia linfocítica crónica" . The New England Journal of Medicine . 343 (24): 1750– 1757. doi : 10.1056/NEJM200012143432402 . PMID 11114313 .  
  6. 1 2 "Información sobre el medicamento Leukeran (clorambucilo): descripción, opiniones de usuarios, efectos secundarios, interacciones: información de prescripción en RxList" . RxList . Archivado del original el 22/12/2015 . Consultado el 21/12/2015 .
  7. ↑ "clorambucilo – Noticias de CancerConnect" . Noticias de CancerConnect . Archivado del original el 22/12/2015 . Consultado el 21/12/2015 .
  8. ↑ "Comprimidos de Leukeran (clorambucilo)" (PDF) . GlaxoSmithKline . Archivado (PDF) del original el 22/12/2015 – vía emOnc.org - Referencia gratuita de hematología/oncología.
  9. ↑ "Clorambucilo" . Drug Bank . Archivado del original el 3 de enero de 2017.
  10. ↑ Di Antonio M, McLuckie KI, Balasubramanian S (abril de 2014). "Reprogramación del mecanismo de acción del clorambucilo mediante el acoplamiento a un ligando G-cuadruplex" . Journal of the American Chemical Society . 136 (16): 5860– 5863. Bibcode : 2014JAChS.136.5860D . doi : 10.1021/ja5014344 . PMC 4132976. PMID 24697838 .  
  11. 1 2 "Clorambucilo | C14H19Cl2NO2" . PubChem . Biblioteca Nacional de Medicina de EE. UU. Archivado del original el 22-12-2015 . Recuperado el 21-12-2015 .
  12. ↑ Parker LJ, Ciccone S, Italiano LC, Primavera A, Oakley AJ, Morton CJ, et al. (junio de 2008). "El fármaco anticancerígeno clorambucilo como sustrato de la enzima polimórfica humana glutatión transferasa P1-1: propiedades cinéticas y caracterización cristalográfica de variantes alélicas". Journal of Molecular Biology . 380 (1): 131– 144. doi : 10.1016/j.jmb.2008.04.066 . hdl : 2108/101037 . PMID 18511072 .  
  13. ↑ Neidle S, Thurston DE (2006). "Enfoques químicos para el descubrimiento y desarrollo del cáncer: serendipia y química" . Medcape . Archivado del original el 23 de junio de 2014. Consultado el 24 de noviembre de 2016 .
  14. ↑ Gilman AG, Rall TW, Nies AS, Taylor P (1990). Goodman and Gilman's The Pharmacological Basis of Therapeutics . Nueva York: Pergamon.
  15. ↑ Anslow WP, Karnofsky DA (mayo de 1948). "La toxicidad intravenosa, subcutánea y cutánea del bis(beta-cloroetil) sulfuro (gas mostaza) y de varios derivados". The Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics . 93 (1): 1– 9. doi : 10.1016/S0022-3565(25)03241-0 . PMID 18865181 . 
  • Leukeran (sitio web del fabricante)
  • Clorambucilo . Portal de información sobre medicamentos . Biblioteca Nacional de Medicina de EE. UU. Archivado del original el 5 de julio de 2016.