Clorofacinona

La clorofacinona es un rodenticida anticoagulante de primera generación . ^{[ 1 ]} Su mecanismo de acción produce hemorragias internas debido a la disfunción de los factores de coagulación. Se utilizó como toxina para controlar las poblaciones de roedores . En Estados Unidos, está clasificada como sustancia extremadamente peligrosa según lo definido en la Sección 302 de la Ley de Planificación de Emergencias y Derecho a la Información de la Comunidad de Estados Unidos (42 USC 11002) y está sujeta a estrictos requisitos de notificación para las instalaciones que la producen, almacenan o utilizan en cantidades significativas. ^{[ 2 ]}

La empresa francesa Liphatech (antes conocida como Lipha), que tenía experiencia previa en la creación de anticoagulantes para el tratamiento de pacientes cardíacos, creó la clorofacinona en 1961 y la comercializó como "Rozol". La clorofacinona pertenece al grupo de rodenticidas anticoagulantes de primera generación, desarrollados inicialmente entre las décadas de 1940 y 1960 para controlar roedores en entornos terrestres. ^{[ 3 ] [ 4 ] [ 5 ]} Su uso comenzó a ser reemplazado durante la década de 1970, junto con el uso de otros rodenticidas de su grupo, por los rodenticidas anticoagulantes de segunda generación más potentes, cuando varios estudios proporcionaron información que mostraba una resistencia desarrollada de los roedores a la warfarina (otro rodenticida anticoagulante de primera generación) en el norte de Europa y Estados Unidos, junto con una resistencia cruzada descubierta a todos los rodenticidas anticoagulantes de primera generación. Se descubrió que esto era causado por un único gen dominante y autosómico que elevaba el requerimiento dietético de vitamina K del roedor (la vitamina cuya producción inhibían principalmente los anticoagulantes) a veinte veces la cantidad normal. ^{[ 6 ]} Aunque su uso ha disminuido, la clorofacinona todavía se puede comprar para uso rodenticida, en situaciones en las que no se puede utilizar cebo rodenticida convencional. ^{[ 7 ]}

La clorofacinona es un compuesto orgánico con el siguiente nombre sistemático: (2-[2-(4-clorofenil)-2-fenilacetil]indan-1,3-diona. Su estructura consta de un grupo acetilo , unido por un lado al anillo de indanediona . Dos grupos fenilo están unidos por el otro lado, uno de los cuales contiene un cloruro. La clorofacinona contiene un carbono ópticamente activo y, por lo tanto, se presenta como dos enantiómeros .

La constante de la ley de Henry de 5,12 × 10⁻⁷ ^atm ·m³/mol sugiere un bajo potencial de volatilización del agua o del suelo a la atmósfera. Se disuelve relativamente bien en disolventes orgánicos como el hexano (854  mg/L a 25  °C) y el metanol (786  mg/L a 25  °C), en comparación con el agua (3,43  mg/L a 25  °C). ^{[ 5 ] [ 8 ]}

La clorofacinona puede sintetizarse mediante diferentes mecanismos. A continuación se describe un mecanismo estudiado más recientemente (figura 1). En esta síntesis, la clorofacinona se obtiene con una menor producción de subproductos en comparación con los mecanismos clásicos.

La síntesis utiliza ácido mandélico 1 como producto de partida _, ya que es económico y está disponible comercialmente. El ácido mandélico reacciona con clorobenceno 2 en presencia de SnCl₄ para obtener ácido fenilacético 3 con un rendimiento del 85% . Posteriormente, el ácido fenilacético se trata con cloruro de oxalilo a temperatura ambiente para obtener cloruro de 6-cloro-2,2-difenilacetilo 4. No se requiere purificación para iniciar el último paso de la síntesis, que consiste en una reacción de Friedel-Crafts del compuesto 4 obtenido previamente con 1,3-indanodiona 5. Esta reacción proporciona el producto final, clorofacinona 6 , sin cantidades significativas de difacinona ni otros subproductos. ^{[ 9 ]}

La clorofacinona es un rodenticida anticoagulante de primera generación. Este compuesto es un derivado de la indandiona. Actúa como antagonista de la vitamina K y ejerce su efecto anticoagulante al interferir con la síntesis hepática de factores de coagulación dependientes de la vitamina K. ^{[ 5 ]} La síntesis de los factores de coagulación II, VII, IX y X implica la carboxilación postraduccional del glutamato a γ-carboxiglutamato por la enzima γ-glutamil carboxilasa (GGCX). Los residuos de γ-carboxiglutamato promueven la unión de los factores de coagulación a los fosfolípidos de los vasos sanguíneos, acelerando así la coagulación . Sin embargo, se necesita un cofactor de vitamina K hidroquinona (KH ₂ ) para que se produzca la reacción de carboxilación. El KH ₂ se convierte en vitamina K 2,3 epóxido (KO) durante la reacción de carboxilación. El cofactor KH ₂ se crea dentro del ciclo redox de la vitamina K. La clorofacinona interfiere con el ciclo redox de la vitamina K al inhibir la vitamina K epóxido reductasa (VKOR), una proteína de membrana integral presente en el retículo endoplasmático (RE). Esta enzima desempeña un papel vital en dicho ciclo. La actividad catalítica de la VKOR es necesaria para la reducción de KO a vitamina K y KH₂ _. La inhibición de la VKOR por la clorofacinona impide el reciclaje de la vitamina K de KO a KH₂ ₍ figura 2). Por lo tanto, el suministro de KH₂ _en el tejido disminuirá, lo que a su vez reducirá la actividad de carboxilación de la γ-glutamil carboxilasa. ^{[ 10 ] [ 11 ]} Esto resulta en una subcarboxilación de los factores de coagulación, lo que significa que ya no son capaces de unirse a la superficie endotelial de los vasos sanguíneos y, por lo tanto, son biológicamente inactivos. ^{[ 12 ]}

La clorofacinona se absorbe a través del tracto gastrointestinal y también puede absorberse a través de la piel y el sistema respiratorio . ^{[ 13 ]} Cuando se ingiere por vía oral, la absorción de clorofacinona alcanza su punto máximo entre 4 y 6 horas después de la ingestión inicial. El compuesto tiene una vida media de aproximadamente 10 horas. Las concentraciones más altas de clorofacinona se encuentran en el hígado y los riñones. La administración oral repetida en ratas sugiere bioacumulación en el hígado. ^{[ 5 ]} Después de 1 a 4 días de exposición repetida se alcanza una fase de estado estacionario. El tiempo que tarda en alcanzarse una fase de estado estacionario sugiere una rápida eliminación de la clorofacinona del cuerpo. ^{[ 8 ]} Los anticoagulantes se absorben rápida y principalmente en el intestino. Se encontró que el rodenticida se metaboliza en el hígado. El metabolismo está mediado por isoenzimas del citocromo P450 y la hidroxilación del anillo también parece ser un paso importante de biotransformación . La hidroxilación ocurre en los anillos fenilo e indandionilo, ^{[ 14 ]} estos metabolitos pueden luego sufrir conjugación con ácido glucurónico antes de entrar en la circulación sistémica, con potencial recirculación enterohepática . El metabolismo hepático es generalmente bifásico con una fase inicial rápida y una fase terminal más prolongada. ^{[ 10 ]} Sin embargo, las vías de excreción de metabolitos de clorofacinona aún no están bien descritas. La principal vía de eliminación de clorofacinona es a través de las heces (~95%), aunque con una excreción menor (<1%) a través de la orina y la respiración. El 26% de la clorofacinona se excreta dentro de las ocho horas posteriores a la exposición a través de la bilis. ^{[ 5 ]}

La clorofacinona se utiliza como rodenticida anticoagulante para controlar las poblaciones de roedores en ambientes terrestres. Se ha demostrado su gran eficacia en estudios realizados en ratas, ratones y castores. ^{[ 15 ] [ 16 ]} De los cuatro tóxicos (estricnina, fosfuro de zinc, clorofacinona y difacinona), la clorofacinona ha demostrado ser la más eficaz para controlar las poblaciones de castores de montaña. La ingestión crónica de dosis menores a lo largo del tiempo resulta ser más tóxica que la ingestión aguda de la misma dosis, una característica común entre los rodenticidas anticoagulantes. ^{[ 17 ]}

Perteneciente al grupo de rodenticidas anticoagulantes de primera generación, la clorofacinona presenta síntomas similares en animales a los de otros compuestos químicos de su categoría. Específicamente, tras ser ingerida varias veces por el animal objetivo (generalmente un roedor), interfiere con la coagulación sanguínea y provoca hemorragias internas, causando finalmente la muerte en un plazo de 5 a 7 días. Este efecto se debe a la inhibición que ejerce el rodenticida sobre la enzima vitamina K(1)-2,3 epóxido reductasa (VKOR), responsable de la síntesis de la vitamina K y, por lo tanto, de los factores de coagulación II, VII, IX y X, factores cruciales para la coagulación sanguínea, cuya ausencia provoca hemorragias masivas en el animal. Si bien la hemorragia interna es la causa habitual de muerte en esta categoría de rodenticidas, también se ha demostrado que la clorofacinona causa síntomas cardiopulmonares o neurológicos adicionales en ratas de laboratorio, lo que a menudo provoca su muerte antes de que se produzca una hemorragia significativa. ^{[ 6 ] [ 18 ]}

La clorofacinona se clasifica como una sustancia altamente tóxica cuando se administra por vía oral, dérmica o por inhalación en mamíferos, y se encuentra en la Categoría de Toxicidad I. No es un irritante dérmico ni ocular, ni un sensibilizador dérmico (Categoría de Toxicidad IV). ^{[ 5 ]} Los incidentes de exposición accidental que involucran corderos han mostrado síntomas que incluyen epistaxis , dificultad respiratoria e hinchazón facial y cervical. El examen post mortem en dos de los corderos afectados ha revelado que todos los órganos tenían una apariencia pálida, especialmente el hígado, y que los pulmones eran más pesados ​​de lo normal y eran ligeramente parduscos. ^{[ 19 ]} En cuatro castores expuestos a 2,13 ± 0,4  mg/kg de clorofacinona, se observaron sangrado por la boca, jadeo y convulsiones, y los castores murieron dentro de los 15 días posteriores a la exposición. ^{[ 17 ]} Los estudios en ratas han indicado que las ratas macho experimentan efectos más profundos que las ratas hembra. Las aves no son tan sensibles a la clorofacinona como los mamíferos, pero aun así pueden experimentar efectos subletales, como hemorragias externas, hematomas internos y aumento del tiempo de coagulación sanguínea. Los síntomas tóxicos generales incluyen disnea, letargo, hemorragia nasal y hemorragia uretral. ^{[ 5 ]}

Valores de LD50 _para diferentes especies:

La base de datos de pesticidas SENSOR documentó 12 casos de exposición humana a la clorofacinona entre 1998 y 2011. Uno de ellos fue un caso de gravedad moderada, en el que un trabajador de aislamiento se expuso al polvo de clorofacinona por contacto o inhalación. El trabajador presentó temblores, fiebre y vómitos, así como síntomas respiratorios, neurológicos, gastrointestinales, renales y cardiovasculares. Otro caso involucró a un propietario que experimentó dificultad para respirar y tos tras inhalar accidentalmente clorofacinona. No se han realizado evaluaciones de carcinogenicidad de la clorofacinona, ya que es improbable que se produzca una exposición crónica. ^{[ 5 ]}

Para controlar la población de animales como perros de la pradera , tuzas , castores de montaña y ardillas terrestres , se distribuye cebo de clorofacinona en las entradas de las madrigueras o en el suelo justo fuera de ellas. Aunque cada colocación se cubre con hierba o tejas para evitar exponer a organismos no objetivo y es poco probable que la clorofacinona se filtre en el suelo, los organismos no objetivo aún podrían exponerse a la clorofacinona al ingerir el cebo. Los depredadores también podrían comer animales envenenados con clorofacinona, lo que se clasifica como exposición secundaria, aunque se deben consumir varios animales envenenados para recibir una dosis letal . La concentración del anticoagulante se diluye diez veces en la exposición secundaria, e incluso más cuando el depredador también come presas no envenenadas. ^{[ 17 ]} Los animales pequeños y granívoros que comparten madrigueras con el animal objetivo son los que corren mayor riesgo de exposición. En un estudio resumido por la USEPA (2004), se utilizaron cebos de clorofacinona para controlar las ardillas terrestres de California en pastizales, y se encontraron ratones ciervo no objetivo y ratones de bolsillo de San Joaquín muertos, con al menos un 86 % de las muertes probablemente debidas a la exposición al cebo. El riesgo de exposición a la clorofacinona para las aves es mínimo, y la exposición de las plantas acuáticas y terrestres se considera insignificante. ^{[ 5 ]}

• 1,3-Indandiona