Señalización del colesterol

El colesterol regula la función de varias proteínas de membrana asociadas a balsas lipídicas. Lo hace controlando la formación o el agotamiento de balsas lipídicas en la membrana plasmática. Las balsas lipídicas albergan las proteínas de membrana y la formación o el agotamiento de las balsas lipídicas mueve las proteínas dentro o fuera del entorno de la balsa, exponiéndolas así a un nuevo entorno que puede activar o desactivar las proteínas. Por ejemplo, el colesterol regula directamente la afinidad de las proteínas palmitoiladas por las balsas lipídicas que contienen GM1. ^{[ 7 ]} La señalización del colesterol a través de las balsas lipídicas puede ser atenuada por la señalización del fosfatidilinositol 4,5-bisfosfato (PIP ₂ ). El PIP ₂ contiene principalmente lípidos poliinsaturados que se separan de los lípidos saturados. Las proteínas que se unen tanto a las balsas lipídicas como al PIP ₂ son reguladas negativamente por altos niveles de PIP ₂ . Este efecto se observó con la fosfolipasa D .

En el cerebro, los astrocitos producen el colesterol y lo transportan a los nervios para controlar su función. En este sentido, el colesterol funciona como una hormona. ^{[ 8 ]}

Una proteína sujeta a regulación mediante translocación asociada a balsas lipídicas puede activarse al presentarse el sustrato. Por ejemplo, una enzima que se transloca dentro de la membrana hacia su sustrato puede activarse al localizarse en el sustrato, independientemente de cualquier cambio conformacional en la propia enzima. ^{[ 9 ]}

Numerosos canales iónicos experimentan palmitoilación, un proceso en el que un lípido se une covalentemente a una proteína. ^{[ 10 ]} Además, un subconjunto significativo de canales iónicos muestra una afinidad directa por la unión al colesterol. ^{[ 11 ]} La regulación de los canales iónicos por el colesterol puede deberse tanto a interacciones de unión directas como a una influencia indirecta, facilitada por la localización de residuos palmitoilados dentro de las balsas lipídicas. Es importante señalar que estos dos mecanismos no son mutuamente excluyentes; pueden contribuir simultáneamente a la modulación de la actividad y la localización de los canales iónicos.

La disposición espacial de un canal iónico puede influir profundamente en su potencial de activación. Los mecanismos propuestos para este fenómeno incluyen alteraciones en el grosor de la membrana y la concentración de moléculas lipídicas cruciales para la señalización. ^{[ 12 ]} Un ejemplo de esto se observa en los canales TREK-1, que transitan entre balsas lipídicas y dominios PIP ₂ , donde interactúan con un lípido activador. De manera similar, los canales Kir2.1 experimentan inhibición debido al colesterol mientras son activados por PIP ₂ . En consecuencia, se prevé que una transición de GM1 enriquecido en colesterol a dominios ricos en PIP ₂ desencadene la activación del canal. ^{[ 13 ]} Por el contrario, el escenario es opuesto para el nAChR, que responde positivamente al colesterol, provocando su activación. ^{[ 14 ]}

En el cerebro, el colesterol se sintetiza en los astrocitos y se transporta a las neuronas mediante la proteína transportadora de colesterol apolipoproteína E (apoE). El colesterol controla la agrupación de la proteína precursora amiloide con la gamma secretasa en los dominios lipídicos GM1. ^{[ 16 ]} El colesterol alto induce la hidrólisis de APP y la eventual acumulación de placas amiloides y la fosforilación de tau. El isotipo 4 de ApoE es el principal factor de riesgo para la enfermedad de Alzheimer esporádica, y se ha demostrado que este alelo aumenta el colesterol en ratones. ^{[ 17 ]}

La captación de colesterol por las células desencadena inflamación, afectando tanto al sistema nervioso central como a los sistemas periféricos. ^{[ 18 ] [ 19 ]} Este fenómeno implica la agregación de proteínas inflamatorias. Por ejemplo, en el contexto de TLR4 , el colesterol induce la dimerización del receptor. De manera similar, con TNF alfa, el sustrato facilita la unión de la enzima. La hidrólisis posterior produce citocinas solubles, que contribuyen a la respuesta inflamatoria. ^{[ 20 ]}

Durante una respuesta inflamatoria, el colesterol se acumula en las células inmunitarias, incluidos los macrófagos. ^{[ 21 ]} El colesterol es una señal que activa la producción de citocinas y otras respuestas inflamatorias. ^{[ 22 ]} El papel del colesterol en la inflamación es fundamental para muchas enfermedades.

Numerosos virus aprovechan las balsas lipídicas y la endocitosis como vías de entrada. En particular, se ha demostrado que el SARS-CoV-2 se beneficia de los niveles elevados de colesterol derivados de una respuesta inmunitaria, amplificando así la endocitosis y la infectividad. Además, los niveles de colesterol en los tejidos tienden a aumentar con la edad. Esta mayor presencia de colesterol explica la mayor gravedad de la COVID-19 en pacientes ancianos y con enfermedades crónicas. ^{[ 23 ]}

La inflamación provocada por la acumulación de colesterol en las células inmunitarias causa enfermedades cardíacas . Un tipo de fármacos llamados estatinas bloquea la síntesis de colesterol y se utilizan ampliamente en el tratamiento de enfermedades cardíacas.