Hispanopedia WikiUna neurona colinérgica es una célula nerviosa que utiliza principalmente el neurotransmisor acetilcolina (ACh) para enviar sus mensajes. Muchos sistemas neurológicos son colinérgicos . Las neuronas colinérgicas proporcionan la principal fuente de acetilcolina a la corteza cerebral y promueven la activación cortical tanto durante la vigilia como durante el sueño REM . [ 1 ] El sistema colinérgico de neuronas ha sido un foco principal de investigación en el envejecimiento y la degeneración neuronal, específicamente en lo que se relaciona con la enfermedad de Alzheimer . [ 2 ] La disfunción y la pérdida de neuronas colinérgicas del prosencéfalo basal y sus proyecciones corticales se encuentran entre los eventos patológicos más tempranos en la enfermedad de Alzheimer. [ 3 ]
Anatomía
La mayoría de las investigaciones sobre neuronas colinérgicas se centran en las neuronas colinérgicas del prosencéfalo basal . Sin embargo, las neuronas colinérgicas representan solo alrededor del 5% de la población celular total del prosencéfalo basal. [ 1 ] La mayoría de estas neuronas se originan en diferentes áreas del prosencéfalo basal y tienen proyecciones extensas en casi todas las capas de la corteza. [ 1 ] [ 3 ] Las neuronas colinérgicas del prosencéfalo basal son homólogas dentro de una región particular del prosencéfalo basal, pero varían entre diferentes regiones. [ 1 ] En el tronco encefálico, la acetilcolina se origina en el núcleo pedunculopontino y el núcleo tegmental laterodorsal, conocidos colectivamente como el área tegmental mesopontina o complejo pontomesencefalotegmental. [ 4 ] [ 5 ]
Envejecimiento normal
El envejecimiento normal se describe como aquel que no se acompaña de disfunciones conductuales o cognitivas asociadas al sistema colinérgico del prosencéfalo basal. [ 3 ] En el envejecimiento normal, se observan hinchazones en forma de perlas dentro de las fibras colinérgicas, con axones agrandados o engrosados , a menudo en racimos. [ 3 ] Esta hinchazón de las fibras puede inducirse en un entorno de laboratorio dañando el cuerpo celular de la neurona colinérgica, lo que implica una degeneración celular y de las fibras lentas de las neuronas afectadas y sus axones de proyección. [ 3 ]
Efectos neuroprotectores
El factor de crecimiento nervioso protege las neuronas colinérgicas. [ 6 ] [ 7 ] La urea, una molécula pequeña y no tóxica, no tiene por sí sola un efecto neuroprotector sobre las neuronas colinérgicas, pero cuando se trataron cortes cerebrales experimentales con factor de crecimiento nervioso y urea, el número de neuronas colinérgicas en los cortes cerebrales aumentó significativamente en comparación con los cortes tratados solo con factor de crecimiento nervioso. [ 6 ] El efecto potenciador de la urea puede deberse a la inhibición del sistema de óxido nítrico dentro de la neurona colinérgica. [ 6 ]
Relación con el sistema circadiano de los mamíferos
Las neuronas colinérgicas, junto con las no colinérgicas, tienen funciones reguladoras del sueño/vigilia en el prosencéfalo basal que pueden clasificarse según sus patrones de disparo en diferentes regiones. [ 1 ] El sistema colinérgico permite que el sistema circadiano tenga el ciclo de un día. La neurona colinérgica también puede desempeñar un papel en la memoria temporal y en la capacidad de un individuo para formar un recuerdo en torno a una hora determinada del día, lo que se conoce como "marcaje temporal". [ 8 ] El sistema colinérgico se caracteriza por una alta liberación de acetilcolina durante la fase activa del ritmo circadiano de un individuo. [ 8 ]
Patrones de activación neuronal y el sistema circadiano
En la banda diagonal del septo medial del área de Broca del cerebro, las neuronas colinérgicas tienen tasas de disparo muy bajas tanto durante la vigilia como durante el sueño no REM, y no muestran ráfagas rítmicas durante la actividad electroencefalográfica ( theta ) del hipocampo . Sin embargo, las neuronas colinérgicas en el núcleo preóptico magnocelular y la sustancia innominada tienen tasas de disparo aumentadas con actividad electroencefalográfica ( gamma ) cortical rápida durante la vigilia y el sueño REM . Esto indica que las neuronas colinérgicas pueden activarse a través de receptores α1 por la noradrenalina , que es liberada por las neuronas del locus coeruleus durante los ciclos de vigilia. [ 1 ] En resumen, las neuronas colinérgicas están siempre activas durante la vigilia o los ciclos de sueño REM, y tienen más probabilidades de activar la corteza cerebral para inducir las actividades de ondas gamma y ritmo theta mientras promueven conductualmente los estados de vigilia y sueño REM. [ 1 ]
Memoria de tiempo y marca de tiempo
El núcleo supraquiasmático funciona como el reloj maestro hipotalámico , controlando el ritmo circadiano del cuerpo . El núcleo supraquiasmático de ratones, hámsteres y ratas tiene una pequeña cantidad de inervación colinérgica. [ 8 ] Una "memoria temporal" es el recuerdo de un momento específico del día que un individuo asoció con un evento o lugar determinado. El "marcado temporal" es el proceso mediante el cual se codifica la hora específica del día para apoyar la formación de una memoria temporal. La situación debe ser importante y específica, sin prolongaciones innecesarias, para que se produzca un marcado temporal. La acetilcolina excita las células del núcleo supraquiasmático, por lo que la transmisión colinérgica de más acetilcolina a este núcleo debería apoyar la formación de una memoria temporal. [ 8 ]
El número de receptores muscarínicos de acetilcolina (mAChR) libres y disponibles es máximo cuando la liberación de acetilcolina se encuentra en sus niveles más bajos. Cuando ocurre un evento memorable, se produce una liberación masiva de acetilcolina que se une a los mAChR. Si se involucran demasiados, los mAChR reducen o bloquean la entrada colinérgica adicional, lo que protege a estas células y a las redes de una entrada colinérgica adicional que podría interrumpir la señal. Esto permite que el núcleo supraquiasmático realice el registro temporal y produzca una memoria temporal de lo que acaba de ocurrirle al individuo. [ 8 ] De ser correcto, esto explicaría el papel de la neurona colinérgica en la memoria.
Sistema circadiano y enfermedad de Alzheimer
El sistema circadiano es uno de los primeros sistemas que se dañan en la enfermedad de Alzheimer . [ 8 ] Los pacientes con Alzheimer a menudo se quejan de trastornos del sueño, acortamiento del sueño REM y aumento de los despertares nocturnos. Estos trastornos empeoran progresivamente a medida que avanza la enfermedad. Es normal que, con el envejecimiento, los ritmos circadianos se deterioren a medida que las fluctuaciones de la colina acetiltransferasa (ChAT) cambian de patrón y los niveles de acetilcolina fluctúan con mayor frecuencia. Dado que la enfermedad de Alzheimer altera drásticamente la función colinérgica, el sistema circadiano sigue naturalmente estos cambios. La ritmicidad circadiana en la liberación de acetilcolina es fundamental para un procesamiento óptimo de la memoria, y la pérdida de esta ritmicidad contribuye a los problemas cognitivos en la enfermedad de Alzheimer. [ 8 ]
Comportamiento olfativo
La modulación circadiana de las neuronas colinérgicas podría ser importante para mediar en los comportamientos sexuales de los ratones. Las modificaciones de la actividad neuronal colinérgica del prosencéfalo basal alteraron la discriminación de olores simples y la investigación de olores sociales. [ 9 ]
Trastornos neurológicos
La degeneración de las neuronas colinérgicas en el prosencéfalo basal se ha relacionado con déficits de memoria progresivos asociados al envejecimiento, lo que finalmente resulta en una disminución de la función colinérgica. [ 2 ] La disfunción y pérdida de neuronas colinérgicas del prosencéfalo basal se ha observado en muchas demencias, especialmente en la enfermedad de Alzheimer. [ 2 ] [ 3 ] Hallazgos recientes implican que los déficits cognitivos relacionados con el envejecimiento se deben a alteraciones de la función colinérgica más que a la pérdida de células colinérgicas. [ 2 ] Esto sugiere que será posible revertir el deterioro cognitivo, ya que las células no están muertas, sino que se están deteriorando.
enfermedad de Alzheimer
La enfermedad de Alzheimer es la forma más común de demencia y la sexta causa principal de muerte en los Estados Unidos. [ 10 ] [ 11 ] La proporción de muertes asociadas con Alzheimer continúa creciendo rápidamente, aumentando en un 66% de 2000 a 2008. [ 10 ] El Alzheimer generalmente implica una disminución en la actividad de la colina acetiltransferasa y la acetilcolinesterasa , así como una disminución en la liberación de acetilcolina. [ 3 ] [ 11 ] La investigación del sistema colinérgico puede proporcionar la clave para tratar y revertir esta devastadora enfermedad.
Características histológicas
Aunque se ha observado degeneración de las células colinérgicas del prosencéfalo basal en muchas otras demencias, la enfermedad de Alzheimer tiene dos características histológicas distintivas: placas de beta-amiloide y ovillos neurofibrilares . [ 2 ] Las placas de beta-amiloide son fibrillas de alto peso molecular y son componentes principales del cerebro senil de la enfermedad de Alzheimer. [ 3 ] [ 12 ] Parece haber una vasta patología microvascular intrínseca del cerebro en estos casos, lo que sugiere un vínculo entre la producción de beta-amiloide, alteraciones en la función cerebrovascular y déficits colinérgicos del prosencéfalo basal en la EA. [ 2 ] Parece que el beta-amiloide (1-42) media su acción citotóxica al afectar proteínas clave que juegan un papel en la inducción de la apoptosis . [ 2 ] También hay evidencia que muestra que las proteínas beta-amiloide se unen a las neuronas colinérgicas e inhiben físicamente la actividad de ChAT en cultivos tratados con oligómeros de beta-amiloide. [ 13 ] Los otros rasgos histológicos distintivos, los ovillos neurofibrilares , son inclusiones intracelulares formadas por agregados de proteína tau hiperfosforilada . Esto se encuentra solo en poblaciones selectas de pacientes con Alzheimer. Esta proteína tau tiene una patología específica y se ha encontrado tanto en pacientes con deterioro cognitivo leve (un precursor del Alzheimer) como en el propio Alzheimer. Los ovillos neurofibrilares parecen aumentar dentro del complejo colinérgico del prosencéfalo basal con la edad avanzada y a un ritmo más acelerado en pacientes con Alzheimer. [ 2 ]
Posible causa de la vulnerabilidad de las neuronas colinérgicas
La "hipótesis colinérgica" es una patología bien establecida de la implicación de las neuronas colinérgicas en la enfermedad de Alzheimer debido a su papel en la memoria. [ 7 ] Una investigación de 2007 determinó por qué las neuronas colinérgicas se volvían más vulnerables a la formación de placas de beta amiloide. Existe una vía tanto para la maduración como para la degradación del factor de crecimiento nervioso , lo que hace que las neuronas colinérgicas se vuelvan vulnerables. [ 7 ] Las neuronas colinérgicas del prosencéfalo basal dependen en gran medida del suministro interno constante de factor de crecimiento nervioso a lo largo de la vida. Si se interrumpe el suministro de factor de crecimiento nervioso, podría comenzar a producirse atrofia colinérgica en estas neuronas y cambiar su fenotipo . Este suministro podría interrumpirse si hay un fallo en la cascada de proteasas y el precursor proNGF no puede convertirse en factor de crecimiento nervioso. Esto es causado por un aumento en la actividad de la metaloproteinasa de matriz -9, que aumenta la degradación del factor de crecimiento nervioso y reduce su producción. Este doble fallo en la estimulación del factor de crecimiento nervioso conduce a la atrofia progresiva de las neuronas colinérgicas del prosencéfalo basal , lo que a su vez contribuye al deterioro del aprendizaje y la memoria relacionados con el Alzheimer. [ 7 ]
modelo de enfermedad
La mayoría de los estudios sobre el Alzheimer han utilizado cerebros de ratones o ratas con acumulación de placas de beta-amiloide como modelo de la enfermedad. En 2013, el Dr. Su-Chun Zhang y su equipo de investigación obtuvieron neuronas colinérgicas a partir de células madre neuroepiteliales en un entorno de laboratorio, lo que facilitó la prueba de posibles tratamientos sin el uso de animales vivos. [ 14 ]
Tratamientos potenciales
Los posibles tratamientos para el Alzheimer incluyen el uso de memantina , un antagonista no competitivo del receptor NMDA de afinidad moderada que bloquea preferentemente la actividad excesiva del receptor N-metil-D-aspartato (NMDA) sin alterar la actividad normal. Este tratamiento se basa en la teoría de que los trastornos neuronales degenerativos tienen procesos excitotóxicos debido a la sobreestimulación inapropiada del receptor NMDA . [ 3 ] En un modelo de rata, el tratamiento con memantina administrado de forma preventiva a ciertas ratas antes de la lesión por β-amiloide (1-42) redujo significativamente la pérdida de fibras colinérgicas. El tratamiento con memantina revirtió los déficits de atención y aprendizaje en ratas afectadas por beta-amiloide (1-42). Estos datos indican la capacidad de la memantina para rescatar las fibras colinérgicas neocorticales (que se originan en las neuronas colinérgicas del prosencéfalo basal ) de los efectos neurotóxicos de los oligómeros de beta-amiloide (1-42) . Cabe señalar también que la memantina es capaz de inhibir la truncación de la glucógeno sintasa quinasa-3 (desencadenada por la calpaína activada), que se cree que desempeña un papel clave en la patogénesis del Alzheimer, afectando la fosforilación de tau (el segundo rasgo histológico distintivo). [ 3 ]
Otro tratamiento consiste en el uso de colina acetiltransferasa exógena como suplemento en neuronas colinérgicas. Las neuronas colinérgicas presentan una actividad de colina acetiltransferasa y acetilcolina significativamente reducida, lo que se correlaciona con la gravedad de la demencia o los deterioros cognitivos. [ 12 ] El problema de esta terapia radica en que la barrera hematoencefálica bloquea en gran medida la colina acetiltransferasa. PTD-ChAT es una proteína de fusión compuesta por el dominio de transducción de proteínas y la colina acetiltransferasa; puede atravesar la barrera hematoencefálica y las membranas celulares. Regula los niveles de acetilcolina en el cerebro, curando los déficits de memoria y cognitivos en ratones tratados con PTD-ChAT. [ 12 ]
Otras enfermedades potenciales
Las neuronas colinérgicas tienen un efecto en otras enfermedades neurodegenerativas como la enfermedad de Parkinson , la enfermedad de Huntington y el síndrome de Down . [ 2 ] [ 3 ] [ 15 ] Al igual que en el Alzheimer, la degeneración de las neuronas colinérgicas del prosencéfalo basal y la disminución del neurotransmisor acetilcolina tienen un efecto drástico en la función conductual y cognitiva. [ 2 ]
Referencias
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