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Articulo de referencia

Cromoplejía

La cromoplejía se refiere a una clase de reordenamiento complejo del ADN observado en los genomas de las células cancerosas. Este fenómeno se identificó por primera vez en el cá...

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La cromoplejía se refiere a una clase de reordenamiento complejo del ADN observado en los genomas de las células cancerosas. Este fenómeno se identificó por primera vez en el cáncer de próstata mediante la secuenciación del genoma completo de los tumores de próstata. [1] [2] [3] La cromoplejía hace que el material genético de uno o más cromosomas se descontrole a medida que múltiples hebras de ADN se rompen y se ligan entre sí en una nueva configuración. En el cáncer de próstata, la cromoplejía puede causar múltiples eventos oncogénicos dentro de un solo ciclo celular, lo que proporciona una ventaja proliferativa a una célula (pre)cancerosa. Varias mutaciones oncogénicas en el cáncer de próstata ocurren a través de la cromoplejía, como la interrupción del gen supresor de tumores PTEN o la creación del gen de fusión TMPRSS2-ERG . [ cita requerida ]

La cromoplexia se dedujo originalmente mediante el análisis estadístico de la ubicación de las roturas de ADN en el genoma. [1] Su prevalencia en los cánceres no se conoce, porque solo se han analizado unos pocos tipos de tumores en busca de cromoplexia en la literatura publicada. Sin embargo, se detectó en la mayoría de los 57 tumores de próstata analizados y se ha informado en cánceres de pulmón de células no pequeñas, melanoma y cánceres de cabeza y cuello . [1] También se ha informado que genera la fusión de genes canónicos, EWSR1-FLI1 y EWSR1-ERG , en el sarcoma de Ewing . [4]

Junto con la cromotripsis y los ciclos de ruptura-fusión-puente, la cromoplejía es un ejemplo de cromoanagénesis, [5] un término general para los eventos que generan anomalías cromosómicas estructurales complejas. [6]

Mecanismo propuesto

No se ha identificado el mecanismo subyacente a los reordenamientos complejos en la cromoplejía. Un modelo propuesto es que el ADN se reúne en centros de transcripción nuclear donde los genes de múltiples cromosomas son co-regulados por factores de transcripción como el receptor de andrógenos . Este ADN puede entonces sufrir múltiples rupturas transitorias durante la transcripción [7] y los conjuntos de extremos de ADN rotos pueden ligarse entre sí en una configuración incorrecta. [ cita requerida ]

Este modelo no ha sido demostrado experimentalmente. Su mérito es que puede explicar el hecho de que la cromoplejía parece causar roturas del ADN en regiones del núcleo que se transcriben activamente y corresponden a la cromatina abierta. También puede explicar cómo el ADN de múltiples cromosomas puede estar involucrado en un único reordenamiento complejo debido a la colocalización nuclear de genes de múltiples cromosomas en centros de transcripción. [ cita requerida ]

Relación con la cromotripsis

La cromoplejía es similar, pero distinta, a la cromotripsis, un fenómeno por el cual un único evento catastrófico causa la “ruptura” de un cromosoma. [8] [9] La delimitación precisa entre cromotripsis y cromoplejía no está clara, sin embargo, existen distinciones generales [1] [3] [10]

  1. La cromoplejía a menudo involucra segmentos de ADN de múltiples cromosomas (por ejemplo, cinco o más), mientras que la cromotripsis generalmente involucra regiones agrupadas de uno o dos cromosomas. [9]
  2. Un solo caso de cromoplejía a menudo implica menos reordenamientos que los cientos descritos en la cromotripsis.
  3. En los cánceres de próstata que contienen fusiones de genes ETS+ (como TMPRSS2-ERG), los puntos de ruptura de la cromoplejía generalmente están agrupados dentro del ADN transcrito activamente y la cromatina abierta.
  4. Si bien la cromotripsis suele asociarse con la pérdida de ADN (“deleciones”), las regiones de ADN perdido pueden ser más pequeñas y menos comunes en la cromoplejía. [2] Sin embargo, en la cromoplejía se pueden observar “puentes de deleción” que representan ADN perdido en las uniones de fusión de los reordenamientos.
  5. En al menos algunos casos de cáncer de próstata, la cromoplejía puede ocurrir en múltiples rondas subsiguientes. [1] Por el contrario, no se han identificado múltiples eventos de cromotripsis independientes en tumores individuales.

Relación con la evolución del cáncer

Se ha propuesto la cromoplejía como un medio por el cual los genomas del cáncer pueden experimentar ráfagas de evolución al alterar múltiples genes del cáncer en todo el genoma en un solo “golpe”. [1] [3] Por ejemplo, en al menos un tumor de próstata, un solo evento cromopléctico generó la fusión TMPRSS2-ERG mientras inactivaba otros genes supresores de tumores como SMAD4 . [ cita requerida ]

Referencias

  1. ^ abcdef Baca, SC, Prandi, D., Lawrence, MS, Mosquera, JM, Romanel, A., Drier, Y., ... Garraway, LA (2013). Evolución puntuada de los genomas del cáncer de próstata. Cell, 153(3), 666–77. doi:10.1016/j.cell.2013.03.021
  2. ^ ab Berger, MF, Lawrence, MS, Demichelis, F., Drier, Y., Cibulskis, K., Sivachenko, AY, ... Garraway, LA (2011). La complejidad genómica del cáncer de próstata humano primario. Nature, 470(7333), 214–20. doi:10.1038/nature09744
  3. ^ abc Shen, MM (2013). Cromoplexia: una nueva categoría de reordenamientos complejos en el genoma del cáncer. Cancer Cell, 23(5), 567–9. doi:10.1016/j.ccr.2013.04.025
  4. ^ Anderson ND, de Borja R, Young MD, Fuligni F, Rosic A, Roberts ND, Hajjar S, Layegifard M, Novokmet A, Kowalski PE, Anaka M. Las ráfagas de reordenamiento generan fusiones de genes canónicos en tumores óseos y de tejidos blandos. Science. 31 de agosto de 2018;361(6405):eaam8419.
  5. ^ Pihan, G. a. (2013). La disfunción del centrosoma contribuye a la inestabilidad cromosómica, la cromoanagénesis y la reprogramación del genoma en el cáncer. Frontiers in Oncology, 3 (noviembre), 277. doi:10.3389/fonc.2013.00277
  6. ^ Holland, AJ y Cleveland, DW (2012). Cromoanagénesis y cáncer: mecanismos y consecuencias de reordenamientos cromosómicos complejos y localizados. Nature Medicine, 18(11), 1630–8. doi:10.1038/nm.2988
  7. ^ Haffner, MC, Aryee, MJ, Toubaji, A., Esopi, DM, Albadine, R., Gurel, B., ... Yegnasubramanian, S. (2010). Rupturas de doble cadena mediadas por TOP2B inducidas por andrógenos y reordenamientos de genes de cáncer de próstata. Nature Genetics, 42(8), 668–75. doi:10.1038/ng.613
  8. ^ Stephens, PJ, Greenman, CD, Fu, B., Yang, F., Bignell, GR, Mudie, LJ, ... Campbell, PJ (2011). Reordenamiento genómico masivo adquirido en un único evento catastrófico durante el desarrollo del cáncer. Cell, 144(1), 27–40. doi:10.1016/j.cell.2010.11.055
  9. ^ ab Forment, JV, Kaidi, A., y Jackson, SP (2012). Cromotripsis y cáncer: causas y consecuencias de la fragmentación cromosómica. Nature Reviews Cancer, 12 663-670.
  10. ^ Zhang, C.-Z., Leibowitz, ML y Pellman, D. (2013). Cromotripsis y más allá: rápida evolución del genoma a partir de reordenamientos cromosómicos complejos. Genes & Development, 27(23), 2513–30. doi:10.1101/gad.229559.113
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