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Articulo de referencia

Elemento cis-regulador

Los elementos reguladores cis ( CRE ) o módulos reguladores cis ( CRM ) son regiones de ADN no codificante que regulan la transcripción de genes vecinos . Los CRE son componente...

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Los elementos reguladores cis ( CRE ) o módulos reguladores cis ( CRM ) son regiones de ADN no codificante que regulan la transcripción de genes vecinos . Los CRE son componentes vitales de las redes reguladoras genéticas , que a su vez controlan la morfogénesis , el desarrollo anatómico y otros aspectos del desarrollo embrionario , estudiados en la biología evolutiva del desarrollo .

Los CRE se encuentran cerca de los genes que regulan. Generalmente, los CRE regulan la transcripción génica uniéndose a factores de transcripción . Un solo factor de transcripción puede unirse a muchos CRE y, por lo tanto, controlar la expresión de muchos genes ( pleiotropía ). El prefijo latino cis significa "de este lado", es decir, en la misma molécula de ADN que el o los genes que se van a transcribir.

Los CRM son segmentos de ADN , generalmente de 100 a 1000 pares de bases de ADN de longitud, [ 1 ] donde varios factores de transcripción pueden unirse y regular la expresión de genes cercanos y regular sus tasas de transcripción. Se denominan cis porque suelen estar ubicados en la misma hebra de ADN que los genes que controlan, a diferencia de los trans , que se refieren a efectos sobre genes que no se encuentran en la misma hebra o más alejados, como los factores de transcripción. [ 1 ] Un elemento regulador cis puede regular varios genes, [ 2 ] y, a la inversa, un gen puede tener varios módulos reguladores cis . [ 3 ] Los módulos reguladores cis llevan a cabo su función integrando los factores de transcripción activos y los cofactores asociados en un momento y lugar específicos de la célula donde se lee esta información y se genera una respuesta. [ 4 ]

Los CRE suelen estar, aunque no siempre, río arriba del sitio de transcripción. Los CRE contrastan con los elementos transreguladores (TRE) . Los TRE codifican factores de transcripción.

Descripción general

Diagrama que muestra en qué etapas de la vía ADN-ARNm-proteína se puede controlar la expresión.

El genoma de un organismo contiene desde unos pocos cientos hasta miles de genes diferentes, cada uno codificando un único producto o más. Por numerosas razones, incluyendo el mantenimiento de la organización, la conservación de energía y la generación de varianza fenotípica , es importante que los genes se expresen solo cuando se necesitan. La forma más eficiente para que un organismo regule la expresión génica es a nivel transcripcional. Los CRE funcionan para controlar la transcripción actuando cerca o dentro de un gen. Los tipos de CRE mejor caracterizados son los potenciadores y los promotores . Ambos elementos de secuencia son regiones estructurales del ADN que sirven como reguladores transcripcionales .

Los módulos cis -reguladores son uno de los diversos tipos de elementos reguladores funcionales . Los elementos reguladores son sitios de unión para factores de transcripción, que participan en la regulación génica. [ 1 ] Los módulos cis -reguladores realizan una gran cantidad de procesamiento de información del desarrollo. [ 1 ] Los módulos cis -reguladores son agrupaciones no aleatorias en su sitio diana específico que contienen sitios de unión para factores de transcripción. [ 1 ]

La definición original presentaba los módulos cis-reguladores como potenciadores del ADN cis-activo, que aumentaban la tasa de transcripción desde un promotor ligado . [ 4 ] Sin embargo, esta definición ha cambiado para definir los módulos cis -reguladores como una secuencia de ADN con sitios de unión de factores de transcripción que se agrupan en estructuras modulares, incluyendo, entre otras, regiones de control de locus, promotores, potenciadores, silenciadores, elementos de control de límites y otros moduladores. [ 4 ]

Los módulos cis -reguladores se pueden dividir en tres clases: potenciadores , que regulan la expresión génica positivamente; [ 1 ] aisladores , que funcionan indirectamente interactuando con otros módulos cis -reguladores cercanos; y [ 1 ] silenciadores que desactivan la expresión de los genes. [ 1 ]

El diseño de los módulos cis -reguladores es tal que los factores de transcripción y las modificaciones epigenéticas sirven como entradas, y la salida del módulo es la orden dada a la maquinaria de transcripción, que a su vez determina la tasa de transcripción génica o si se activa o desactiva . [ 1 ] Hay dos tipos de entradas de factores de transcripción: las que determinan cuándo se expresará el gen diana y las que sirven como impulsores funcionales , que entran en juego solo durante situaciones específicas durante el desarrollo. [ 1 ] Estas entradas pueden provenir de diferentes momentos, pueden representar diferentes ligandos de señal o pueden provenir de diferentes dominios o linajes de células. Sin embargo, aún queda mucho por descubrir.

Además, la regulación de la estructura de la cromatina y la organización nuclear también juegan un papel en la determinación y el control de la función de los módulos cis-reguladores. [ 4 ] Así, las funciones de regulación génica (GRF) proporcionan una característica única de un módulo cis-regulador (CRM), relacionando las concentraciones de factores de transcripción (entrada) con las actividades del promotor (salida). El desafío es predecir las GRF. Este desafío aún permanece sin resolver. En general, las funciones de regulación génica no utilizan lógica booleana , [ 2 ] aunque en algunos casos la aproximación de la lógica booleana sigue siendo muy útil.

La suposición de la lógica booleana

Dentro del supuesto de la lógica booleana, los principios que guían el funcionamiento de estos módulos incluyen el diseño del módulo que determina la función reguladora. En relación con el desarrollo, estos módulos pueden generar salidas tanto positivas como negativas. La salida de cada módulo es producto de las diversas operaciones realizadas sobre él. Las operaciones comunes incluyen la puerta OR : este diseño indica que se dará una salida cuando se dé cualquiera de las entradas [3], y la puerta AND : en este diseño se necesitan dos factores reguladores diferentes para asegurar que se obtenga una salida positiva. [ 1 ] "Interruptores de palanca": este diseño se produce cuando el ligando de señal está ausente mientras que el factor de transcripción está presente; este factor de transcripción termina actuando como un represor dominante. Sin embargo, una vez que el ligando de señal está presente, el papel del factor de transcripción como represor se elimina y puede ocurrir la transcripción. [ 1 ]

También pueden ocurrir otras operaciones lógicas booleanas, como represores transcripcionales específicos de secuencia, que al unirse al módulo cis -regulador dan como resultado una salida de cero. Además, aparte de la influencia de las diferentes operaciones lógicas, la salida de un módulo cis-regulador también se verá influenciada por eventos previos. [ 1 ] 4) Los módulos cis -reguladores deben interactuar con otros elementos reguladores. En la mayoría de los casos, incluso con la presencia de superposición funcional entre los módulos cis -reguladores de un gen, las entradas y salidas de los módulos tienden a no ser las mismas. [ 1 ]

Si bien la suposición de lógica booleana es importante para la biología de sistemas , estudios detallados muestran que, en general, la lógica de la regulación génica no es booleana. [ 2 ] Esto significa, por ejemplo, que en el caso de un módulo cis -regulador regulado por dos factores de transcripción, las funciones de regulación génica determinadas experimentalmente no pueden describirse mediante las 16 posibles funciones booleanas de dos variables. Se han propuesto extensiones no booleanas de la lógica de regulación génica para corregir este problema. [ 2 ]

Clasificación

Los módulos cis -reguladores se caracterizan por el procesamiento de información que codifican y la organización de sus sitios de unión de factores de transcripción. Además, los módulos cis -reguladores también se caracterizan por la forma en que afectan la probabilidad, la proporción y la tasa de transcripción. [ 4 ] Los módulos cis -reguladores altamente cooperativos y coordinados se clasifican como enhanceosomas . [ 4 ] La arquitectura y la disposición de los sitios de unión de factores de transcripción son críticas porque la alteración de la disposición podría cancelar la función. [ 4 ] Los módulos cis -reguladores funcionales y flexibles se denominan carteles. Su resultado transcripcional es el efecto sumatorio de los factores de transcripción unidos. [ 4 ] Los potenciadores afectan la probabilidad de que un gen se active, pero tienen poco o ningún efecto sobre la tasa. [ 4 ] El modelo de respuesta binaria actúa como un interruptor de encendido/apagado para la transcripción. Este modelo aumentará o disminuirá la cantidad de células que transcriben un gen, pero no afecta la tasa de transcripción. [ 4 ] El modelo de respuesta reostática describe los módulos cis-reguladores como reguladores de la tasa de iniciación de la transcripción de su gen asociado. [ 4 ]

Promotor

Los promotores son CRE que consisten en secuencias de ADN relativamente cortas que incluyen el sitio donde se inicia la transcripción y la región aproximadamente 35 pb aguas arriba o aguas abajo del sitio de iniciación (pb). [ 5 ] En eucariotas , los promotores generalmente tienen los siguientes cuatro componentes: la caja TATA , un sitio de reconocimiento TFIIB , un iniciador y el elemento promotor central aguas abajo . [ 5 ] Se ha descubierto que un solo gen puede contener múltiples sitios promotores. [ 6 ] Para iniciar la transcripción del gen aguas abajo, una serie de proteínas de unión al ADN llamadas factores de transcripción (FT) deben unirse secuencialmente a esta región. [ 5 ] Solo una vez que esta región se ha unido con el conjunto apropiado de FT, y en el orden correcto, la ARN polimerasa puede unirse y comenzar a transcribir el gen.

Potenciadores

Los potenciadores son CRE que influyen (potencian) la transcripción de genes en la misma molécula de ADN y pueden encontrarse aguas arriba, aguas abajo, dentro de los intrones o incluso relativamente lejos del gen que regulan. Varios potenciadores pueden actuar de forma coordinada para regular la transcripción de un gen. [ 7 ] Diversos proyectos de secuenciación del genoma completo han revelado que los potenciadores a menudo se transcriben a ARN no codificante largo (lncRNA) o ARN potenciador (eRNA), cuyos cambios en los niveles frecuentemente se correlacionan con los del ARNm del gen diana. [ 8 ]

Silenciadores

Los silenciadores son CRE que pueden unirse a factores de regulación de la transcripción (proteínas) llamados represores , impidiendo así la transcripción de un gen. El término "silenciador" también puede referirse a una región en la región 3' no traducida del ARN mensajero, que se une a proteínas que suprimen la traducción de esa molécula de ARNm, pero este uso es distinto de su uso para describir un CRE.

Operadores

Los operadores son elementos reguladores cis (CRE, por sus siglas en inglés) presentes en procariotas y algunos eucariotas, que se encuentran dentro de operones , donde pueden unirse a proteínas llamadas represores para afectar la transcripción.

Papel evolutivo

Los CRE desempeñan un papel evolutivo importante. Las regiones codificantes de los genes suelen estar bien conservadas entre los organismos; sin embargo, estos muestran una marcada diversidad fenotípica. Se ha descubierto que los polimorfismos que ocurren dentro de las secuencias no codificantes tienen un profundo efecto en el fenotipo al alterar la expresión génica . [ 7 ] Las mutaciones que surgen dentro de un CRE pueden generar varianza en la expresión al cambiar la forma en que se unen los factores de transcripción. Una unión más fuerte o más débil de las proteínas reguladoras dará lugar a una transcripción regulada al alza o a la baja.

Módulo cis -regulador en la red de regulación génica

La función de una red reguladora de genes depende de la arquitectura de los nodos , cuya función depende de los múltiples módulos cis -reguladores. [ 1 ] La disposición de los módulos cis -reguladores puede proporcionar suficiente información para generar patrones espaciales y temporales de expresión génica. [ 1 ] Durante el desarrollo, cada dominio, donde cada dominio representa una región espacial diferente del embrión, de expresión génica estará bajo el control de diferentes módulos cis -reguladores. [ 1 ] El diseño de los módulos reguladores ayuda a producir bucles de retroalimentación , anticipación y regulación cruzada. [ 9 ]

Modo de acción

Los módulos cis -reguladores pueden regular sus genes diana a grandes distancias. Se han propuesto varios modelos para describir la forma en que estos módulos pueden comunicarse con el promotor de su gen diana. [ 4 ] Estos incluyen el modelo de escaneo de ADN, el modelo de bucle de secuencia de ADN y el modelo de seguimiento facilitado. En el modelo de escaneo de ADN, el complejo factor de transcripción y cofactor se forma en el módulo cis -regulador y luego continúa moviéndose a lo largo de la secuencia de ADN hasta que encuentra el promotor del gen diana. [ 4 ] En el modelo de bucle, el factor de transcripción se une al módulo cis -regulador, lo que luego causa el bucle de la secuencia de ADN y permite la interacción con el promotor del gen diana. El complejo factor de transcripción- módulo cis -regulador causa el bucle de la secuencia de ADN lentamente hacia el promotor diana y forma una configuración de bucle estable. [ 4 ] El modelo de seguimiento facilitado combina partes de los dos modelos anteriores.

Identificación y predicción computacional

Además de la determinación experimental de los CRM, existen diversos algoritmos bioinformáticos para predecirlos. La mayoría de los algoritmos intentan buscar combinaciones significativas de sitios de unión de factores de transcripción ( sitios de unión de ADN ) en secuencias promotoras de genes coexpresados. [ 10 ] Métodos más avanzados combinan la búsqueda de motivos significativos con la correlación en conjuntos de datos de expresión génica entre factores de transcripción y genes diana. [ 11 ] Ambos métodos se han implementado, por ejemplo, en ModuleMaster . Otros programas creados para la identificación y predicción de módulos cis -reguladores incluyen:

INSECT 2.0 [ 12 ] es un servidor web que permite buscar módulos cis-reguladores en todo el genoma. El programa se basa en la definición de restricciones estrictas entre los sitios de unión de factores de transcripción (TFBS) que componen el módulo para disminuir la tasa de falsos positivos. INSECT está diseñado para ser fácil de usar, ya que permite la recuperación automática de secuencias y varias visualizaciones, además de enlaces a herramientas de terceros para ayudar a los usuarios a encontrar las instancias que tienen más probabilidades de ser verdaderos sitios reguladores. El algoritmo de INSECT 2.0 se publicó previamente y el algoritmo y la teoría en la que se basa se explican en [ 13 ].

Stubb utiliza modelos ocultos de Markov para identificar grupos estadísticamente significativos de combinaciones de factores de transcripción. También utiliza un segundo genoma relacionado para mejorar la precisión predictiva del modelo. [ 14 ]

Las redes bayesianas utilizan un algoritmo que combina predicciones de sitios y datos de expresión específicos de tejidos para factores de transcripción y genes diana de interés. Este modelo también utiliza árboles de regresión para representar la relación entre el módulo cis -regulador identificado y el posible conjunto de unión de factores de transcripción. [ 15 ]

CRÈME examina grupos de sitios diana para factores de transcripción de interés. Este programa utiliza una base de datos de sitios de unión de factores de transcripción confirmados y anotados en todo el genoma humano . Se aplica un algoritmo de búsqueda al conjunto de datos para identificar posibles combinaciones de factores de transcripción cuyos sitios de unión se encuentran cerca del promotor del conjunto de genes de interés. Los posibles módulos cis-reguladores se analizan estadísticamente y las combinaciones significativas se representan gráficamente [ 16 ].

Ha sido difícil identificar módulos cis -reguladores activos en una secuencia genómica. Los problemas de identificación surgen porque, a menudo, los científicos se encuentran con un pequeño conjunto de factores de transcripción conocidos, lo que dificulta la identificación de grupos estadísticamente significativos de sitios de unión de factores de transcripción. [ 14 ] Además, los altos costos limitan el uso de grandes matrices de cobertura del genoma completo . [ 15 ]

Sitios de unión de factores reguladores de genes. Factores de transcripción que se unen al ADN, proteínas de unión al ARN y microARN que se unen al ARN.

Ejemplos

Un ejemplo de secuencia reguladora cis es el operador del operón lac . Esta secuencia de ADN se une al represor lac , que, a su vez, impide la transcripción de los genes adyacentes en la misma molécula de ADN. Por lo tanto, se considera que el operador lac actúa en cis sobre la regulación de los genes cercanos. El operador en sí no codifica ninguna proteína ni ARN .

En cambio, los elementos transreguladores son factores difusibles, generalmente proteínas, que pueden modificar la expresión de genes distantes del gen que se transcribió originalmente para crearlos. Por ejemplo, un factor de transcripción que regula un gen en el cromosoma 6 podría haberse transcrito a partir de un gen en el cromosoma 11. El término transregulador se deriva de la raíz latina trans , que significa "al otro lado de".

Existen elementos reguladores cis y trans. Los elementos reguladores cis suelen ser sitios de unión para uno o más factores trans .

En resumen, los elementos reguladores cis están presentes en la misma molécula de ADN que el gen que regulan, mientras que los elementos reguladores trans pueden regular genes distantes del gen del que fueron transcritos.

Ejemplos en ARN

Véase también

Referencias

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  • Información sobre la regulación genética: listas de recursos, reseñas y debates comunitarios seleccionados manualmente.
  • Darwinismo celular
  • Regulación de la expresión génica en los encabezamientos de materias médicas (MeSH) de la Biblioteca Nacional de Medicina de EE. UU.