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Los elementos de replicación cis-activos (cre) unen los extremos 5′ y 3′ durante la replicación de virus de ARN monocatenario de sentido positivo (por ejemplo, picornavirus, flavivirus, coronavirus, togavirus, virus de la hepatitis C) y virus de ARN bicatenario (por ejemplo, rotavirus y reovirus). [ 2 ]
Las Cre son regiones del ARN viral que actúan como señales reguladoras de pasos esenciales en el ciclo de vida del virus. [ 3 ] Estas regiones suelen plegarse en estructuras en forma de bucle y se localizan en la parte del genoma que produce proteínas, denominada región traducida, o bien flanqueando estas regiones en partes del genoma denominadas región no traducida. [ 3 ] [ 4 ]
Estas estructuras de ARN plegadas interactúan con proteínas del virus o del huésped para gestionar procesos como la creación de nuevas proteínas virales y la replicación del material genético del virus. [ 5 ] La forma y la función exactas de estas estructuras varían entre los diferentes tipos de virus. [ 5 ]
Función de Cres en la replicación viral
Replicación de virus de ARN de sentido positivo
El proceso de replicación de algunos virus de ARN de sentido positivo (es decir, enterovirus) procede mediante replicación iniciada por proteínas. [ 6 ] Esto se refiere a la replicación que requiere la unión de una proteína al ARN para comenzar. [ 6 ] La proteína viral ligada al genoma (VPg) desempeña el papel esencial de cebador proteico que inicia el proceso de replicación en estos virus. [ 6 ] [ 7 ] Sin embargo, VPg solo se convierte en un cebador activo cuando se añaden dos nucleótidos de uridina a una molécula de tirosina ubicada en la proteína. [ 7 ] La adición de dos uridinas a una molécula de tirosina es un proceso llamado uridililación. [ 7 ] La uridililación de la molécula de tirosina en VPg está guiada por Cre . [ 7 ] Una vez que se han añadido las dos uridinas necesarias, VPg puede iniciar la replicación viral. [ 7 ]
Las Cre también afectan la replicación viral a través de interacciones ARN-ARN, específicamente interacciones entre la Cre y otras regiones del genoma viral. [ 3 ] Estas interacciones complejas y dinámicas son necesarias para la síntesis eficiente del ADN viral y aseguran la función adecuada del sitio de entrada ribosómica interna (IRES). [ 3 ] El IRES permite el reclutamiento de ribosomas del huésped y la traducción del genoma viral de manera independiente de la caperuza. [ 8 ] Este es un paso esencial en la replicación viral ya que muchos virus de ARN de sentido positivo no poseen la caperuza química en el extremo 5' de su genoma necesaria para que los ribosomas del huésped traduzcan su ARN en proteína. [ 9 ] La traducción independiente de la caperuza evita este problema, permitiendo que el virus genere las proteínas que necesita para la replicación.
Además, se ha demostrado que las proteínas Cre interactúan con varias proteínas del huésped. [ 10 ] En el enterovirus A71, se demostró que las proteínas Cre se unen al factor celular proteína de unión al ARNm del factor de crecimiento similar a la insulina 2 (IGF2BP2) con una relación cooperativa. La interacción Cre -IGF2BP2 resultó en un aumento tanto de la replicación viral como de la expresión de IGF2BP2. [ 11 ]
Función de CRE en el coronavirus
El coronavirus es otro ejemplo de un virus de ARN de sentido positivo que utiliza estructuras Cre para muchas funciones, incluyendo la síntesis de ARN, la transcripción y la formación de partículas virales. [ 12 ] [ 13 ] Su genoma monocatenario contiene 3 estructuras Cre ubicadas en el extremo 3' del genoma que no producen proteína y 5 en el extremo 5'. [ 12 ] Estudios que investigan las posibles interacciones ARN-ARN en el coronavirus han encontrado que la replicación del genoma viral se inicia una vez que la estructura Cre 5' se une al extremo 3' del genoma del coronavirus. [ 1 ] [ 14 ] Esta interacción permite el reclutamiento de la ARN polimerasa dependiente de ARN, que es una proteína utilizada para hacer nuevas cadenas de ARN. Una vez completada la síntesis de ARN, las estructuras Cre también se utilizan para empaquetar el genoma viral en partículas virales recién formadas. [ 15 ]
Aplicaciones médicas de la cre
Las proteínas Cre se han identificado como objetivos antivirales atractivos para el tratamiento de enfermedades causadas por infecciones virales como la hepatitis. [ 16 ] [ 17 ] En el contexto del virus de la hepatitis B, los científicos han propuesto el desarrollo de moléculas pequeñas que podrían interrumpir la unión de las proteínas Cre a la polimerasa viral, causando una inhibición temprana de la replicación. [ 17 ]
Véase también
- Elemento cis-regulador
- Lista de elementos de ARN cis-reguladores
- Elemento de replicación cis-activo del enterovirus y elemento de replicación cis-activo en forma de trébol 5′ del enterovirus
- Elemento de replicación cis-activo (CRE) del cardiovirus
- Elemento de replicación cis-activo SL-III del coronavirus (CRE)
- Elemento de replicación cis-activo del rotavirus
- Elemento de replicación cis-activo del virus de la hepatitis C
- Elemento de replicación de acción cis (CRE) de flavivirus 3′UTR
- Elemento regulador cis del virus X de la patata
- Elemento regulador cis interno (CRE) del rinovirus humano
Referencias
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- ARN
