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Articulo de referencia

Transcripción antisentido cis-natural

Los transcritos antisentido naturales (NAT) son un grupo de ARN codificados dentro de una célula que tienen complementariedad de transcripción con otros transcritos de ARN. [ 1 ...

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Los transcritos antisentido naturales (NAT) son un grupo de ARN codificados dentro de una célula que tienen complementariedad de transcripción con otros transcritos de ARN. [ 1 ] Se han identificado en múltiples eucariotas , incluidos humanos, ratones, levaduras y Arabidopsis thaliana . [ 2 ] Esta clase de ARN incluye tanto ARN codificantes de proteínas como ARN no codificantes. [ 3 ] La evidencia actual ha sugerido una variedad de funciones reguladoras para los NAT, como la interferencia de ARN (ARNi), el empalme alternativo , la impronta genómica y la inactivación del cromosoma X. [ 4 ] Los NAT se agrupan ampliamente en dos categorías según si actúan en cis o en trans. [ 5 ] Los trans-NAT se transcriben desde una ubicación diferente a la de sus objetivos y generalmente tienen complementariedad con múltiples transcritos con algunos desajustes. [ 6 ] Los microARN (miRNA) son un ejemplo de trans-NAT que pueden dirigirse a múltiples transcritos con algunos desajustes. [ 6 ] Por otro lado, los transcritos antisentido naturales cis ( cis-NAT ) se transcriben desde el mismo locus genómico que su objetivo, pero desde la hebra de ADN opuesta y forman pares perfectos. [ 7 ]

Orientación

Figura 1: Orientaciones de los cis-NAT dentro del genoma

Los cis-NAT tienen una variedad de orientaciones y diferentes longitudes de solapamiento entre pares. [ 7 ] Hasta la fecha se han identificado cinco orientaciones para los cis-NAT. [ 8 ] La orientación más común es cabeza con cabeza, donde los extremos 5' de ambos transcritos se alinean juntos. [ 3 ] Esta orientación daría como resultado la mayor reducción de la expresión génica si la colisión transcripcional es la razón de la inhibición del transcrito. [ 1 ] Sin embargo, hay algunos estudios que han sugerido que las orientaciones cola con cola son los pares de NAT más comunes. [ 1 ] Otras como cola con cola, solapamiento, cabeza con cabeza cercana y cola con cola cercana se encuentran con menos frecuencia. [ 1 ] Los NAT completamente solapados implican que el gen antisentido se encuentra completamente encima del otro. [ 3 ] Las orientaciones cabeza con cabeza y cola con cola cercanas son físicamente discretas entre sí, pero se encuentran muy cerca una de la otra. [ 1 ] La evidencia actual sugiere que hay una sobrerrepresentación de pares NAT en genes que tienen actividad catalítica. [ 3 ] Puede haber algo en estos genes en particular que los haga más propensos a este tipo de regulación.

Enfoque de identificación

La identificación de NAT en genomas completos es posible debido a la gran colección de datos de secuencia disponibles de múltiples organismos. Los métodos in silico para detectar NAT sufren varias deficiencias dependiendo de la fuente de información de secuencia. [ 7 ] Los estudios que utilizan ARNm tienen secuencias cuyas orientaciones se conocen, pero la cantidad de información de secuencia de ARNm disponible es pequeña. [ 3 ] Los modelos de genes predichos que utilizan algoritmos entrenados para buscar genes dan una mayor cobertura del genoma a costa de la confianza en el gen identificado. [ 7 ] Otro recurso son las extensas bibliotecas de etiquetas de secuencia expresada (EST), pero a estas pequeñas secuencias primero se les debe asignar una orientación antes de que se pueda extraer información útil de ellas. [ 3 ] Algunos estudios han utilizado información de secuencia especial en los EST, como la señal de poli(A), la cola de poli(A) y los sitios de empalme para filtrar los EST y darles la orientación transcripcional correcta . [ 1 ] Las combinaciones de las diferentes fuentes de secuencia intentan maximizar la cobertura y mantener la integridad en los datos.

Los pares de NAT se identifican cuando forman grupos superpuestos. Existe variabilidad en los valores de corte utilizados en diferentes estudios, pero generalmente se considera que ~20 nucleótidos de superposición de secuencia es el mínimo para que los transcritos se consideren un grupo superpuesto. [ 1 ] Además, los transcritos deben mapearse a solo otra molécula de ARNm para que se considere un par de NAT. [ 1 ] [ 7 ] Actualmente existen diversos recursos web y de software que se pueden utilizar para buscar pares antisentido. La base de datos NATsdb o Natural Antisense Transcript es una herramienta valiosa para buscar pares antisentido de múltiples organismos.

Mecanismos

Modelo de colisión de transcripción para la inhibición de la expresión

Los mecanismos moleculares que subyacen al papel regulador de los cis-NAT no se comprenden bien actualmente. [ 3 ] Se han propuesto tres modelos para explicar los efectos reguladores que los cis-NAT tienen sobre la expresión génica. El primer modelo atribuye que el apareamiento de bases entre el cis-NAT y su transcrito complementario da como resultado una reducción de la expresión del ARNm. [ 9 ] La suposición de este modelo es que habrá una alineación precisa de al menos 6 pares de bases entre el par cis-NAT para formar ARN de doble cadena. [ 1 ] Las modificaciones epigenéticas como la metilación del ADN y la modificación postraduccional de las histonas centrales forman la base del segundo modelo. [ 1 ] Aunque aún no se comprende claramente, se piensa que el transcrito inverso guía los complejos de metilación y/o los complejos modificadores de histonas a las regiones promotoras del transcrito sentido y causa una inhibición de la expresión del gen. [ 1 ] Actualmente se desconoce qué atributos de los cis-NAT son cruciales para el modelo epigenético de regulación. [ 1 ] El modelo final propuesto que ha ganado popularidad debido a evidencias experimentales recientes es el modelo de colisión transcripcional. Durante el proceso de transcripción de los cis-NAT, los complejos transcripcionales se ensamblan en las regiones promotoras del gen. Las ARN polimerasas comenzarán entonces a transcribir el gen en el sitio de inicio de la transcripción, depositando nucleótidos en dirección 5' a 3'. [ 6 ] En las áreas de solapamiento entre los cis-NAT, las ARN polimerasas colisionarán y se detendrán en el sitio de colisión. [ 1 ] La transcripción se inhibe porque las ARN polimerasas se detienen prematuramente y sus transcritos incompletos se degradan. [ 10 ]

Importancia

La regulación de muchos procesos biológicos, como el desarrollo, el metabolismo y muchos otros, requiere una coordinación cuidadosa entre muchos genes diferentes; esto se conoce como red reguladora de genes . El descubrimiento de los genomas secuenciados de múltiples organismos ha generado un gran interés en las redes reguladoras de genes. El siguiente paso es utilizar esta información para comprender cómo funcionan los genes en conjunto y no solo de forma aislada. Durante el desarrollo de los mamíferos, se produce la inactivación del cromosoma X adicional en las hembras. Se ha demostrado que un par de NAT llamados Xist y Tsix participan en la hipermetilación del cromosoma. [ 11 ] Se ha demostrado que entre el 20 % y el 30 % de los genes de los mamíferos son dianas de los miRNA , lo que subraya la importancia de estas moléculas como reguladoras de una amplia gama de genes. [ 12 ] Las razones evolutivas para utilizar el ARN en la regulación de genes pueden ser que es menos costoso y más rápido que sintetizar proteínas que la célula no necesita. [ 1 ] Esto podría haber tenido una ventaja selectiva para los primeros eucariotas con este tipo de regulación transcripcional.

Enfermedad

Figura 3: La transcripción aberrante de transcritos antisentido puede inhibir los oncogenes y permitir que la célula continúe más allá de los puntos de control del ciclo celular. Se pueden encontrar posibles nuevos oncogenes y genes supresores de tumores buscando transcritos antisentido sobreexpresados ​​en células cancerosas.

La transcripción antisentido podría contribuir a la enfermedad a través de cambios cromosómicos que resultan en la producción de transcripciones antisentido aberrantes. [ 4 ] Un caso documentado de cis-NAT involucrados en una enfermedad humana proviene de una forma hereditaria de α- talasemia donde hay silenciamiento del gen de la hemoglobina α-2 a través de la acción de un cis-NAT. [ 4 ] Se cree que en células cancerosas malignas con elementos transponibles activados se crea una gran cantidad de ruido transcripcional. [ 4 ] Es probable que las transcripciones de ARN antisentido aberrantes resultantes de este ruido transcripcional puedan causar metilación estocástica de islas CpG asociadas con oncogenes y genes supresores de tumores . [ 4 ] Esta inhibición progresaría aún más la malignidad de las células ya que pierden genes reguladores clave. [ 4 ] Al observar transcripciones antisentido reguladas al alza en células tumorales, los investigadores pueden buscar más genes supresores de tumores candidatos. [ 4 ] Además, se ha implicado a los cis-NAT aberrantes en enfermedades neurológicas como la enfermedad de Parkinson . [ 4 ]

Referencias

  1. 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 Osato N, Suzuki Y, Ikeo K, Gojobori T (2007). " Interferencias transcripcionales en transcripciones antisentido naturales cis de humanos y ratones" . Genetics . 176 (12): 1299– 1306. doi : 10.1534/genetics.106.069484 . PMC 1894591. PMID 17409075 .  
  2. ↑ Vanhée-Brossollet C, Vaquero C (1998). "¿Tienen sentido los transcritos antisentido naturales en eucariotas?". Gene . 211 (1): 1– 9. doi : 10.1016/S0378-1119(98)00093-6 . PMID 9573333 . 
  3. 1 2 3 4 5 6 7 Lavorgna G, Dahary D, Lehner B, Sorek R, Sanderson CM, Casari G (2004). "En busca de antisentido". Trends Biochem. Sci . 29 (2): 88– 94. doi : 10.1016/j.tibs.2003.12.002 . PMID 15102435 . 
  4. 1 2 3 4 5 6 7 8 Zhang Y, Liu XS, Liu QR, Wei L (2006). "Identificación y análisis in silico a nivel genómico de transcripciones antisentido naturales cis (cis-NATs) en diez especies" . Nucleic Acids Research . 34 (12): 3465– 3475. doi : 10.1093/nar/gkl473 . PMC 1524920. PMID 16849434 .  
  5. ↑ Chen J, Sun M, Kent WJ, Huang X, Xie H, Wang W, Zhou G, Shi RZ, Rowley JD (2004). "Más del 20% de los transcritos humanos podrían formar pares sentido-antisentido" . Nucleic Acids Res . 32 (16): 4812–4820 . doi : 10.1093/nar/ gkh818 . PMC 519112. PMID 15356298 .  
  6. 1 2 3 Carmichael GG (2003). " El antisentido empieza a tener más sentido". Nat Biotechnol . 21 (4): 371– 372. doi : 10.1038/nbt0403-371 . PMID 12665819. S2CID 3137487 .  
  7. 1 2 3 4 5 Wang XJ, Gaasterland T, Chua NH (2005). "Predicción e identificación a nivel genómico de transcritos antisentido cis-naturales en Arabidopsis thaliana" . Genome Biol . 6 (4): R30. doi : 10.1186/gb-2005-6-4-r30 . PMC 1088958. PMID 15833117 .  
  8. ↑ Fahey, ME; Moore, TF Higgins, DG (2002). " Transcripción antisentido superpuesta en el genoma humano" . Genómica comparativa y funcional . 3 (3): 244– 253. doi : 10.1002/cfg.173 . PMC 2447278. PMID 18628857 .  {{cite journal}}: CS1 maint: varios nombres: lista de autores ( enlace )
  9. ^ Borsani O, Zhu J, Verslues PE, Sunkar R, Zhu JK (2005). "Los ARNip endógenos derivados de un par de transcripciones cis-antisentido naturales regulan la tolerancia a la sal en Arabidopsis" . Celúla . 123 (7): 1279– 1291. doi : 10.1016/j.cell.2005.11.035 . PMC 3137516 . PMID 16377568 .  
  10. ↑ Røsok O, Sioud M (2005). "Búsqueda sistemática de transcripciones antisentido naturales en eucariotas (revisión)". Int J Mol Med . 15 (2): 197– 203. doi : 10.3892/ijmm.15.2.197 . PMID 15647831 . 
  11. ↑ Li YY, Qin L, Guo ZM, Liu L, Xu H, Hao P, Su J, Shi Y, He WZ, Li YX (2006). "Descubrimiento in silico de transcripciones antisentido naturales humanas" . BMC Bioinformatics . 7 : 18. doi : 10.1186/1471-2105-7-18 . PMC 1369008. PMID 16409644 .  
  12. ↑ Lehner B, Williams G, Campbell RD, Sanderson CM (2002). "Transcripciones antisentido en el genoma humano". Trends Genet . 18 (2): 63– 65. doi : 10.1016/S0168-9525(02)02598-2 . PMID 11818131 .