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CLOCK ( acrónimo inverso de circadian locomotor output cycles kaput ) es un gen que codifica un factor de transcripción PAS básico hélice-bucle-hélice quese sabe que afecta tanto la persistencia como el período de los ritmos circadianos .

Las investigaciones muestran que el gen CLOCK juega un papel importante como activador de elementos posteriores en la vía crítica para la generación de ritmos circadianos . [ 5 ] [ 6 ]

Descubrimiento

El gen CLOCK fue identificado por primera vez en 1997 por Joseph Takahashi y sus colegas. Takahashi utilizó un cribado de mutagénesis directa en ratones tratados con N-etil-N-nitrosourea para crear e identificar mutaciones en genes clave que afectan ampliamente la actividad circadiana. [ 7 ] Los mutantes CLOCK descubiertos mediante este cribado mostraron un período anormalmente largo de actividad diaria. Este rasgo resultó ser hereditario . Los ratones criados para ser heterocigotos mostraron períodos más largos de 24,4 horas en comparación con el período de control de 23,3 horas. Los ratones homocigotos para la mutación mostraron períodos de 27,3 horas, pero finalmente perdieron toda ritmicidad circadiana después de varios días en oscuridad constante. [ 8 ] Esto demostró que los " genes CLOCK intactos " son necesarios para la función circadiana normal de los mamíferos, ya que estas mutaciones eran semidominantes. [ 8 ]

Función

Se ha descubierto que la proteína CLOCK desempeña un papel central como factor de transcripción en el marcapasos circadiano. [ 9 ] En Drosophila , la proteína CLOCK (CLK) recién sintetizada se hipofosforila en el citoplasma antes de entrar en el núcleo. Una vez en el núcleo, CLK se localiza en focos nucleares y posteriormente se redistribuye de forma homogénea. CYCLE (CYC) (también conocido como dBMAL por el ortólogo BMAL1 en mamíferos) se dimeriza con CLK a través de sus respectivos dominios PAS . Este dímero recluta entonces a la proteína de unión a CREB (CBP) coactivadora y se fosforila aún más. [ 10 ] Una vez fosforilado, este complejo CLK-CYC se une a los elementos E-box de los promotores de period (per) y timeless (tim) a través de su dominio bHLH, causando la estimulación de la expresión génica de per y tim . Un gran exceso molar de las proteínas period (PER) y timeless (TIM) causa la formación del heterodímero PER-TIM, que impide que el heterodímero CLK-CYC se una a las cajas E de per y tim , bloqueando esencialmente la transcripción de per y tim . [ 6 ] [ 11 ] CLK se hiperfosforila cuando la quinasa doubletime (DBT) interactúa con el complejo CLK-CYC de manera dependiente de PER, desestabilizando tanto CLK como PER, lo que lleva a la degradación de ambas proteínas. [ 11 ] La CLK hipofosforilada se acumula, se une a las cajas E de per y tim y activa su transcripción una vez más. [ 11 ] Este ciclo de fosforilación postraduccional sugiere que la fosforilación temporal de CLK ayuda en el mecanismo de sincronización del reloj circadiano. [ 10 ]

Un modelo similar se encuentra en ratones, en los que BMAL1 se dimeriza con CLOCK para activar la transcripción de per y criptocromo ( cry ). Las proteínas PER y CRY forman un heterodímero que actúa sobre el heterodímero CLOCK-BMAL para reprimir la transcripción de per y cry . [ 12 ] El heterodímero CLOCK:BMAL1 funciona de manera similar a otros complejos activadores transcripcionales; CLOCK:BMAL1 interactúa con los elementos reguladores E-box. Las proteínas PER y CRY se acumulan y dimerizan durante la noche subjetiva, y se translocan al núcleo para interactuar con el complejo CLOCK:BMAL1, inhibiendo directamente su propia expresión. Esta investigación se ha llevado a cabo y validado mediante análisis cristalográfico. [ 13 ]

CLOCK exhibe actividad de histona acetiltransferasa (HAT), la cual se ve potenciada por la dimerización con BMAL1. [ 14 ] El Dr. Paolo Sassone-Corsi y sus colegas demostraron in vitro que la actividad HAT mediada por CLOCK es necesaria para restaurar los ritmos circadianos en mutantes de Clock. [ 14 ]

Función en otros ciclos de retroalimentación

El dímero CLOCK-BMAL participa en la regulación de otros genes y bucles de retroalimentación. La enzima SIRT1 también se une al complejo CLOCK-BMAL y actúa suprimiendo su actividad, posiblemente mediante la desacetilación de Bmal1 y las histonas circundantes . [ 15 ] Sin embargo, el papel de SIRT1 sigue siendo controvertido y también podría participar en la desacetilación de la proteína PER, dirigiéndola hacia su degradación. [ 16 ]

El dímero CLOCK-BMAL actúa como un brazo positivo de un bucle de retroalimentación. La unión de CLOCK-BMAL a un elemento promotor E-box activa la transcripción de genes reloj como per 1, 2 y 3 y tim en ratones. Se ha demostrado en ratones que CLOCK-BMAL también activa el gen de la nicotinamida fosforribosiltransferasa (también llamado Nampt ), que forma parte de un bucle de retroalimentación independiente. Este bucle de retroalimentación crea un oscilador metabólico. El dímero CLOCK-BMAL activa la transcripción del gen Nampt , que codifica la proteína NAMPT. NAMPT forma parte de una serie de reacciones enzimáticas que convierten la niacina (también llamada nicotinamida ) en NAD . SIRT1, que requiere NAD para su actividad enzimática, utiliza entonces el aumento de los niveles de NAD para suprimir BMAL1 mediante desacetilación. Esta supresión resulta en una menor transcripción del gen NAMPT, menor cantidad de proteína NAMPT, menor producción de NAD y, por lo tanto, menor cantidad de SIRT1 y menor supresión del dímero CLOCK-BMAL. Este dímero puede volver a activar positivamente la transcripción del gen Nampt y el ciclo continúa, creando otro bucle oscilatorio que involucra a CLOCK-BMAL como elementos positivos. El papel clave que desempeña Clock en los bucles metabólicos y circadianos resalta la estrecha relación entre el metabolismo y los relojes circadianos. [ 17 ]

Evolución

Filogenia

Los primeros ritmos circadianos probablemente se generaron mediante ciclos de división celular impulsados ​​por la luz en especies procariotas ancestrales. [ 18 ] Este protorritmo evolucionó posteriormente hacia un reloj autosostenible mediante duplicación génica y divergencia funcional de genes reloj. Los grupos de genes kaiA / B / C siguen siendo los más antiguos de los genes reloj, ya que están presentes en cianobacterias , siendo kaiC probablemente el ancestro de kaiA y kaiB. [ 18 ] La función de estos genes reloj ancestrales probablemente estaba relacionada con la función cromosómica antes de que evolucionara un mecanismo de sincronización. [ 18 ] Los genes kaiA y kaiB surgieron después de que las cianobacterias se separaran de otros procariotas. [ 19 ] Las duras condiciones climáticas en la historia temprana de la formación de la Tierra, como la irradiación UV, pueden haber llevado a la diversificación de los genes reloj en procariotas en respuesta a cambios drásticos en el clima. [ 19 ]

Los criptocromos , proteínas sensibles a la luz reguladas por genes Cry , son muy probablemente descendientes de kaiC resultantes de una duplicación del genoma anterior a la explosión cámbrica y son responsables de la regulación negativa de los relojes circadianos. Otros linajes distintos de genes del reloj surgieron temprano en la evolución de los vertebrados, con el gen BMAL1 parálogo de CLOCK. Sin embargo, su ancestro común probablemente precedió a la separación insecto-vertebrado hace aproximadamente 500 millones de años. [ 18 ] WC1, un análogo de CLOCK/BMAL1 encontrado en genomas de hongos, es un candidato propuesto como ancestro común anterior a la separación hongos-animales . [ 18 ] Una búsqueda BLAST realizada en una revisión de 2004 sobre la evolución de los genes del reloj sugirió que el gen Clock podría haber surgido de una duplicación en el gen BMAL1, aunque esta hipótesis sigue siendo especulativa. [ 18 ] Otra teoría propone alternativamente el gen NPAS2 como el parálogo de CLOCK que realiza una función similar en la vía del ritmo circadiano pero en diferentes tejidos. [ 20 ]

Formas alélicas variantes

Se hipotetiza que las variaciones alélicas dentro del gen Clock1a en particular tienen efectos en la sincronización estacional según un estudio de 2014 realizado en una población de peces ciprínidos. [ 21 ] Los polimorfismos en el gen afectan principalmente la longitud de la región del dominio PolyQ, proporcionando un ejemplo de evolución divergente donde las especies que comparten un nicho ecológico se reparten los recursos en ambientes estacionalmente variables. [ 21 ] La longitud del dominio PolyQ está asociada con cambios en el nivel de transcripción de CLOCK. En promedio, las longitudes de alelo más largas se correlacionaron con especies derivadas recientemente y especies de desove más temprano, muy probablemente debido a cambios estacionales en la temperatura del agua. [ 21 ] Los investigadores hipotetizan que la longitud del dominio puede servir para compensar los cambios en la temperatura alterando la tasa de transcripción de CLOCK. Todos los demás aminoácidos permanecieron idénticos en todas las especies nativas, lo que indica que la restricción funcional puede ser otro factor que influye en la evolución del gen CLOCK además de la duplicación y diversificación del gen . [ 20 ] [ 21 ]

Papel en la evolución de los mamíferos

Un estudio de 2017 que investigó el papel de la expresión de CLOCK en las neuronas determinó su función en la regulación de redes transcripcionales que podrían proporcionar información sobre la evolución del cerebro humano. [ 22 ] Los investigadores sintetizaron neuronas humanas diferenciadas in vitro y luego realizaron la inactivación del gen para probar el efecto de CLOCK en la señalización de las células neuronales. Cuando se interrumpió la actividad de CLOCK, se observó un aumento de la migración neuronal del tejido en la neocorteza , lo que sugiere un mecanismo molecular para la expansión cortical único del desarrollo del cerebro humano. [ 22 ] Sin embargo, el papel preciso de CLOCK en la regulación metabólica de las neuronas corticales aún no se ha determinado. Otro estudio que examinó la relación entre los polimorfismos de CLOCK en la región flanqueante 3' y la preferencia matutina/vespertina en adultos encontró una correlación entre los sujetos con el alelo 3111C y la preferencia por las horas vespertinas según las respuestas proporcionadas en un cuestionario puntuado. [ 23 ] Esta región está bien conservada entre ratones y humanos, y se ha demostrado que los polimorfismos afectan la estabilidad del ARNm, lo que indica que las variantes alélicas podrían alterar los patrones circadianos normales en los mamíferos, provocando afecciones como el insomnio u otros trastornos del sueño. [ 23 ]

Mutantes

Los organismos mutantes de Clock pueden poseer una mutación nula o un alelo antimórfico en el locus Clock que codifica un antagonista de la proteína de tipo silvestre. La presencia de una proteína antimórfica reduce la expresión de los productos transcripcionales que normalmente son regulados positivamente por Clock . [ 24 ]

Drosophila

En Drosophila , Allada, Hall y Rosbash identificaron en 1998 una forma mutante de Clock ( Jrk ). El equipo utilizó genética directa para identificar ritmos no circadianos en moscas mutantes. Jrk resulta de un codón de parada prematuro que elimina el dominio de activación de la proteína CLOCK. Esta mutación causa efectos dominantes: la mitad de las moscas heterocigotas con este gen mutante tienen un período prolongado de 24,8 horas, mientras que la otra mitad se vuelve arrítmica. Las moscas homocigotas pierden su ritmo circadiano. Además, los mismos investigadores demostraron que estas moscas mutantes expresan bajos niveles de proteínas PER y TIM, lo que indica que Clock funciona como un elemento positivo en el bucle circadiano. Si bien la mutación afecta el reloj circadiano de la mosca, no causa defectos fisiológicos ni de comportamiento. [ 25 ] La secuencia similar entre Jrk y su homólogo de ratón sugiere que componentes comunes del ritmo circadiano estaban presentes tanto en los ancestros de Drosophila como de los ratones. Un alelo recesivo de Clock produce arritmia conductual, manteniendo al mismo tiempo oscilaciones moleculares y transcripcionales detectables. Esto sugiere que Clk contribuye a la amplitud de los ritmos circadianos. [ 26 ]

Ratones

El homólogo murino del mutante Jrk es el mutante ClockΔ19 , que posee una deleción en el exón 19 del gen Clock . Esta mutación dominante negativa produce un dímero CLOCK-BMAL defectuoso, lo que provoca que los ratones tengan una capacidad reducida para activar la transcripción per . En oscuridad constante, los ratones ClockΔ19 heterocigotos para el alelo mutante Clock presentan periodos circadianos prolongados, mientras que los ratones ClockΔ19/Δ19 homocigotos para el alelo se vuelven arrítmicos. [ 8 ] Tanto en heterocigotos como en homocigotos, esta mutación también produce periodos prolongados y arritmia a nivel de célula individual. [ 27 ]

Los ratones mutantes nulos Clock -/- , en los que se ha eliminado Clock , muestran ritmos circadianos completamente normales. El descubrimiento de un mutante nulo Clock con un fenotipo de tipo silvestre desafió directamente la premisa ampliamente aceptada de que Clock es necesario para la función circadiana normal. Además, sugirió que el dímero CLOCK-BMAL1 no necesita existir para modular otros elementos de la vía circadiana. [ 28 ] La proteína 2 que contiene el dominio PAS neuronal ( NPAS2 , un parálogo de CLOCK [ 29 ] ) puede sustituir a CLOCK en estos ratones Clock -nulos. Los ratones con un alelo NPAS2 mostraron períodos más cortos al principio, pero eventualmente un comportamiento arrítmico. [ 30 ]

Efectos observados

En humanos, un polimorfismo en Clock , rs6832769, puede estar relacionado con el rasgo de personalidad amabilidad . [ 31 ] Otro polimorfismo de un solo nucleótido (SNP) en Clock , 3111C, asociado con la preferencia diurna , [ 23 ] también está asociado con un aumento del insomnio , [ 32 ] dificultad para perder peso, [ 33 ] y recurrencia de episodios depresivos mayores en pacientes con trastorno bipolar . [ 34 ]

En ratones, Clock se ha relacionado con trastornos del sueño , metabolismo , embarazo y trastornos del estado de ánimo . Los ratones mutantes Clock duermen menos que los ratones normales cada día. [ 35 ] Los ratones también muestran niveles alterados de glucosa plasmática y ritmos en la ingesta de alimentos. [ 36 ] Estos mutantes desarrollan síntomas de síndrome metabólico con el tiempo. [ 36 ] Además, los mutantes Clock demuestran ciclos estrales alterados y mayores tasas de fracaso del embarazo a término. [ 37 ] El Clock mutante también se ha relacionado con síntomas similares al trastorno bipolar en ratones, incluyendo manía y euforia . [ 38 ] Los ratones mutantes Clock también exhiben una mayor excitabilidad de las neuronas dopaminérgicas en los centros de recompensa del cerebro. [ 39 ] Estos resultados han llevado a Colleen McClung a proponer el uso de ratones mutantes Clock como modelo para trastornos del estado de ánimo y del comportamiento humanos.

También se ha demostrado que el dímero CLOCK-BMAL activa el receptor reverso erb alfa ( Rev-ErbA alfa ) y el receptor huérfano de ácido retinoico alfa ( ROR-alfa ). REV-ERBα y RORα regulan Bmal mediante la unión a elementos de respuesta de receptores huérfanos relacionados con el ácido retinoico (RORE) en su promotor. [ 40 ] [ 41 ]

Las variaciones en la epigenética del gen Clock pueden aumentar el riesgo de cáncer de mama . [ 42 ] Se observó que en mujeres con cáncer de mama, la metilación de la región promotora del gen Clock era significativamente menor . También se observó que este efecto era mayor en mujeres con tumores negativos para los receptores de estrógeno y progesterona. [ 43 ]

El gen CLOCK también puede ser un objetivo de mutaciones somáticas en cánceres colorrectales con inestabilidad de microsatélites . En un estudio, el 53 % de los casos de cáncer colorrectal con inestabilidad de microsatélites contenían mutaciones somáticas en CLOCK. [ 44 ] Investigaciones incipientes sobre la expresión de genes circadianos en el tejido adiposo sugieren que la supresión del gen CLOCK puede correlacionarse causalmente no solo con la obesidad, sino también con la diabetes tipo 2, [ 45 ] con respuestas físicas cuantitativas a la ingesta circadiana de alimentos como posibles entradas al sistema del reloj. [ 46 ]

Véase también

Referencias

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Lecturas adicionales

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