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Articulo de referencia

ClpX

La subunidad de unión a ATP clpX-like, mitocondrial, de la proteasa Clp dependiente de ATP, es una enzima que en humanos está codificada por el gen CLPX . Esta proteína es miemb...

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La subunidad de unión a ATP clpX-like, mitocondrial, de la proteasa Clp dependiente de ATP, es una enzima que en humanos está codificada por el gen CLPX . Esta proteína es miembro de la familia de proteínas AAA (AAA+ ATPasa) y forma el complejo proteico de la proteasa Clp ( endopeptidasa Clp ).

Estructura

Terciario

La enzima humana ClpX se deriva de la estructura del complejo proteico de la proteasa Clp. Estas proteínas hexaméricas HSP100/Clp producen estructuras en forma de anillo que se asemejan a las chaperoninas. [ 5 ]

Estructura molecular de la proteína registrada con ClpX
La evolución del proteasoma muestra un aumento gradual de su complejidad.

Las proteasas Clp tienen una estructura de dos componentes que incluye dos núcleos proteolíticos diferentes y múltiples anillos chaperonas. Como resultado, existen varias combinaciones posibles de complejos de proteasa Clp. El núcleo de la proteasa ClpP puede asociarse con diferentes chaperonas, a saber, ClpA, ClpC, ClpE y ClpX, para formar complejos chaperona-proteasa activos. Por otro lado, ClpQ interactúa exclusivamente con la chaperona ClpY para formar la proteasa ClpYQ (también llamada HslUV). Las ATPasas de tipo Clp se pueden clasificar en dos grupos distintos: clase I con dos módulos AAA consecutivos por protómero (ClpA, ClpC y ClpE) y clase II con solo un módulo AAA por protómero. [ 6 ]

ClpA y ClpX de E. coli son desdobladoras de proteínas que requieren ATP para funcionar. Se asocian individualmente con la proteasa ClpP para facilitar la degradación selectiva de proteínas. [ 7 ] Estas variantes han generado variantes interespecíficas con ClpP.

Cuaternario

El complejo ensamblaje de las subunidades reguladoras de las proteasas Clp dependientes de ATP se induce en el papel crítico de la termotolerancia celular. Existen numerosas proteasas que se cree que tienen un origen bacteriano. Los estudios sobre la proteína de E. coli son la principal fuente de información sobre la proteína ClpX humana. En E. coli, el monómero de la proteína ClpX tiene un dominio N-terminal y un módulo AAA+ compuesto por dos dominios AAA+, uno más grande que el otro. [ 8 ] Dado que la prevalencia de E. coli es tan alta en la mayoría de las personas en todo el mundo, el aspecto constitutivo de ClpX mostró múltiples signos en la investigación de la proteasa.

La proteasa Clp está compuesta por anillos chaperonas con actividad ATPasa y un núcleo proteolítico, dos unidades funcionales con funciones distintas que desempeñan un papel en la termotolerancia celular. [ 9 ] [ 10 ] La chaperona-proteasa ClpXP está presente en casi todos los tipos de bacterias, comúnmente encontrada junto con las proteasas Lon y FtsH, ampliamente distribuidas. Por lo tanto, ClpXP es la más prevalente entre las Clp. [ 11 ]

Los anillos de HslV interactúan con una ATPasa chaperona no relacionada llamada HslU, que también presenta simetría de anillo séxtuple. Esto es similar a la chaperona ClpX, de la que posiblemente evolucionó, y a casi todas las proteínas ATPasa AAA+ que surgieron de una oleada de duplicaciones genéticas antes del último ancestro común de toda la vida. Esto permite suponer que la mayoría de los mamíferos descendientes de los ancestros comunes entre humanos y ratones poseían esta enzima relacionada. Como se muestra en el recuadro informativo sobre la similitud genética entre un ratón y un humano, podemos observar claramente sus similitudes y diferencias en la proteasa Clp.

Función

Las bacterias utilizan la proteasa ClpX dependiente de ATP para diversos fines, incluyendo el control de calidad de las proteínas, la tolerancia al estrés, la producción de factores de virulencia y la unión a etiquetas de degradación de proteínas en E. coli. El componente ATPasa se encarga del reconocimiento del sustrato, su desplegamiento y su transporte al componente proteolítico. El componente proteolítico posee varios sitios activos de tipo serina o treonina que permiten la hidrólisis de proteínas. [ 12 ] Por consiguiente, parece que, dependiendo de las circunstancias fisiológicas, clpX puede producirse sola o junto con clpP en las células. [ 13 ] ClpX y ClpP son dos proteínas que trabajan juntas en el complejo ClpXP, un sistema principal de degradación de proteínas en bacterias. ClpX es una ATPasa que proporciona la energía para el desplegamiento y la translocación de las proteínas diana a la proteasa ClpP para su degradación. ClpP es la proteasa que escinde las proteínas diana desplegadas.

La función de ClpX tiene varios factores de complejidad que se pueden ver en la figura de evolución del proteasoma. Esto muestra la evolución de los proteasomas que ha ocurrido de manera gradual, con una complejidad creciente a lo largo del tiempo. El primer paso fue el desarrollo de la proteasa de anillo HslV, seguida por el proteasoma 20S y, finalmente, el proteasoma 26S. Las barras grises en el árbol evolutivo representan las dos transiciones significativas en la estructura del proteasoma que son cruciales para polarizar el árbol. Además, otras cuatro transiciones evolutivas están marcadas por barras azules que también se alinean con la polarización del árbol. La proteasa de anillo HslV tiene simetría séxtuple, con un anillo de dos niveles que consta de 12 subunidades idénticas. Se cree que surgió de una hidrolasa NTN monomérica, posiblemente justo antes de la divergencia de Hadobacteria. [ 14 ] La regulación de la expresión de ClpX y ClpP es compleja e involucra varios factores, incluidos reguladores transcripcionales, señales ambientales y modificaciones postranscripcionales. Comprender cómo se regula la expresión de estas proteínas puede aportar información sobre los mecanismos mediante los cuales las bacterias responden al estrés y mantienen la homeostasis celular.

Importancia clínica

El sistema mitocondrial responsable del mantenimiento de la calidad de las proteínas, especialmente clpx, desempeña un papel crucial en la fertilidad, la supervivencia y el envejecimiento neuronal. [ 15 ] Diversos estudios han indicado que una regulación inadecuada del sistema de control de calidad de las proteínas dentro de las mitocondrias, que incluye el complejo CLPXP, puede afectar significativamente la salud y la función celular. Por ejemplo, cuando los investigadores eliminaron la subunidad CLPP en ratones, observaron una disminución de la fertilidad y un aumento de la mortalidad embrionaria temprana. Estos hallazgos sugieren que el complejo clpx desempeña un papel crucial en el mantenimiento de una función mitocondrial adecuada durante la producción de gametos y el desarrollo embrionario.

La proteasa ClpXP desempeña un papel fundamental en el control de calidad de las proteínas mitocondriales en mamíferos. Cuando la función de ClpXP se ve comprometida, puede producirse la acumulación de proteínas dañadas y disfunciones mitocondriales. Se cree que estos problemas son posibles causas de enfermedades neurodegenerativas y del envejecimiento. Dada la gran variedad de complejos Clp, comprender el ensamblaje de ClpX es crucial para identificar cualquier daño perjudicial en humanos, ya sea a corto o largo plazo. El hecho de compartir un ancestro común con los ratones permite desarrollar futuros estudios para comprender mejor esta enzima.

Mediante una extensa investigación sobre E. coli y su correlación con ClpXp, se llevó a cabo un estudio sobre Mycobacterium tuberculosis . Los datos revelaron que ClpX participa en la replicación del ADN e identificaron el primer activador de ClpXp en micobacterias. [ 16 ] Este conocimiento concuerda con la investigación que muestra que, al inhibir ClpX, la bacteria se vuelve más susceptible a los antibióticos. Esto sugiere que atacar ClpX podría ser una estrategia para superar la resistencia a los antibióticos en infecciones bacterianas, según esta investigación. Sin embargo, la investigación continúa y se necesitan resultados más concluyentes.

Referencias

  1. 1 2 3 GRCh38: Versión 89 de Ensembl: ENSG00000166855 – Ensembl , mayo de 2017
  2. 1 2 3 GRCm38: Versión 89 de Ensembl: ENSMUSG00000015357 – Ensembl , mayo de 2017
  3. ↑ "Referencia humana de PubMed:" . Centro Nacional de Información Biotecnológica, Biblioteca Nacional de Medicina de EE. UU .
  4. ↑ "Referencia de PubMed sobre el ratón:" . Centro Nacional de Información Biotecnológica, Biblioteca Nacional de Medicina de EE . UU .
  5. ↑ van Dyck L, Dembowski M, Neupert W, Langer T (noviembre de 1998). "Mcx1p, un homólogo de ClpX en las mitocondrias de Saccharomyces cerevisiae" . FEBS Letters . 438 (3): 250–254 . Bibcode : 1998FEBSL.438..250V . doi : 10.1016/s0014-5793(98)01310-6 . PMID 9827555 . 
  6. ↑ Singh SK, Rozycki J, Ortega J, Ishikawa T, Lo J, Steven AC, Maurizi MR (agosto de 2001). "Dominios funcionales de las chaperonas moleculares ClpA y ClpX identificados mediante proteólisis limitada y análisis de deleción" . The Journal of Biological Chemistry . 276 (31): 29420– 29429. doi : 10.1074/jbc.M103489200 . PMID 11346657 . 
  7. ↑ Gottesman S, Clark WP, de Crecy-Lagard V, Maurizi MR (octubre de 1993). "ClpX, una subunidad alternativa para la proteasa Clp dependiente de ATP de Escherichia coli. Secuencia y actividades in vivo" . The Journal of Biological Chemistry . 268 (30): 22618– 22626. doi : 10.1016/S0021-9258(18)41573-6 . PMID 8226770 . 
  8. ↑ Halperin T, Zheng B, Itzhaki H, Clarke AK, Adam Z (marzo de 2001). "Las mitocondrias de las plantas contienen subunidades proteolíticas y reguladoras de la proteasa Clp dependiente de ATP". Plant Molecular Biology . 45 (4): 461– 468. Bibcode : 2001PMolB..45..461H . doi : 10.1023/A:1010677220323 . PMID 11352464 . 
  9. ↑ Schmidt R, Bukau B, Mogk A (noviembre de 2009). "Principios de proteólisis general y reguladora por proteasas AAA+ en Escherichia coli" . Research in Microbiology . 160 (9): 629–36 . doi : 10.1016/j.resmic.2009.08.018 . PMID 19781640 . 
  10. ↑ Kress W, Maglica Z, Weber-Ban E (noviembre de 2009). "Chaperonas-proteasas Clp: estructura y función" . Research in Microbiology . 160 (9): 618–28 . doi : 10.1016/j.resmic.2009.08.006 . PMID 19732826 . 
  11. ↑ Kress W, Maglica Z, Weber-Ban E (noviembre de 2009). "Chaperonas-proteasas Clp: estructura y función" . Research in Microbiology . Número especial sobre proteólisis en procariotas: control de calidad de proteínas y principios reguladores. 160 (9): 618– 628. doi : 10.1016/j.resmic.2009.08.006 . PMID 19732826 . 
  12. ↑ Kress W, Maglica Z, Weber-Ban E (noviembre de 2009). "Chaperonas-proteasas Clp: estructura y función" . Research in Microbiology . Número especial sobre proteólisis en procariotas: control de calidad de proteínas y principios reguladores. 160 (9): 618– 628. doi : 10.1016/j.resmic.2009.08.006 . PMID 19732826 . 
  13. ↑ Yoo SJ, Seol JH, Kang MS, Ha DB, Chung CH (septiembre de 1994). "clpX, que codifica una subunidad alternativa de unión a ATP de la proteasa Ti (Clp), puede expresarse independientemente de clpP en Escherichia coli". Biochemical and Biophysical Research Communications . 203 (2): 798– 804. Bibcode : 1994BBRC..203..798Y . doi : 10.1006/bbrc.1994.2253 . PMID 8093059 . 
  14. ↑ "Archivo:Rooting-the-tree-of-life-by-transition-analyses-1745-6150-1-19-5.jpg - Wikipedia" . commons.wikimedia.org . Consultado el 2 de mayo de 2023 .
  15. ↑ Tatsuta T, Langer T (enero de 2008). " Control de calidad de las mitocondrias: protección contra la neurodegeneración y el envejecimiento" . The EMBO Journal . 27 (2): 306–314 . doi : 10.1038/sj.emboj.7601972 . PMC 2234350. PMID 18216873 .  
  16. ↑ Kester JC, Kandror O, Akopian T, Chase MR, Zhu J, Rubin EJ, Goldberg AL, Fortune SM (enero de 2021). " ClpX es esencial y se activa mediante la proteína de unión a ADN de cadena simple en micobacterias" . Journal of Bacteriology . 203 (4). doi : 10.1128/JB.00608-20 . PMC 7847540. PMID 33229461 .