Factor de agrupamiento A

El factor de aglutinación A es un importante factor de virulencia y una proteína producida por la bacteria Staphylococcus aureus . ^{[ 1 ]}   Desempeña un papel en varios tipos de infecciones, por ejemplo, endocarditis infecciosa , artritis séptica , abscesos renales y sepsis . ^{[ 2 ]} El ClfA se une a la proteína fibrinógeno en el plasma sanguíneo, lo que permite que la bacteria se adhiera a las plaquetas y comience a crear coágulos sanguíneos (trombos). La unión del ClfA al fibrinógeno es esencial en la formación de trombos. ^{[ 3 ]} El fibrinógeno es una proteína compuesta por tres pares de cadenas polipeptídicas no idénticas. Posteriormente, la trombina lo degrada durante la coagulación sanguínea, liberando un monómero de fibrina. Estos monómeros se combinan para formar una red que proporciona resistencia a la tracción a un coágulo sanguíneo. Estos coágulos de fibrina son el sustrato del sistema fibrinolítico. ^{[ 4 ]}

También se ha demostrado que ClfA se une a la proteína reguladora del complemento I. ^{[ 5 ]}

El Staphylococcus aureus fue descrito por primera vez en 1880 por Sir Alexander Ogston a partir de un absceso quirúrgico en una articulación de la rodilla. La cepa Newman de S. aureus es donde se identificó por primera vez el factor de aglutinación A. ^{[ 6 ]}

ClfA es una proteína de superficie anclada a la pared de S. aureus y pertenece a la familia MSCRAMM, que ayuda a unir bacterias a proteínas extracelulares o plasmáticas del huésped. Su principal ligando es la región C-terminal de la cadena γ del fibrinógeno. Las investigaciones muestran que la fuerza de la interacción ClfA-fibrinógeno depende en gran medida de la fuerza mecánica. Bajo baja tensión mecánica o bajo esfuerzo cortante, la interacción es relativamente débil, con un valor aproximado de ~0,1 nN. Sin embargo, al exponerse a una fuerza mecánica elevada, la fuerza de unión aumenta drásticamente hasta aproximadamente ~1,5 nN. ^{[ 7 ]} Este comportamiento representa un mecanismo clásico de unión por captura, en el que la aplicación de fuerza mejora, en lugar de alterar, la estabilidad de la interacción ligando-receptor. ^{[ 7 ]}

El estudio sugiere además que ClfA contiene dos sitios de unión distintos para el fibrinógeno: un sitio de baja afinidad que opera con una fuerza mínima y un sitio de alta afinidad que se activa cuando aumenta el estrés mecánico. Con una fuerza baja, se sugiere que el fibrinógeno puede unirse cerca de la parte superior del dominio N3. ^{[ 7 ]} Si bien se necesita más investigación, estos hallazgos indican que ClfA está regulada mecánicamente, lo que permite a S. aureus fortalecer la adhesión a medida que aumenta el estrés de cizallamiento, como durante el flujo sanguíneo o al interactuar con dispositivos médicos como marcapasos y catéteres.

ClfA contribuye a la evasión inmunitaria mediante varios mecanismos complementarios. Al unirse al fibrinógeno y la fibrina, ClfA cubre los antígenos de la superficie bacteriana que normalmente serían reconocidos por las células inmunitarias. Este efecto de "enmascaramiento" impide la opsonización eficiente e inhibe la unión de los fagocitos. ^{[ 8 ]} Además del blindaje estérico, la agregación bacteriana inducida por ClfA forma grandes cúmulos que son físicamente más difíciles de eliminar para los neutrófilos y macrófagos.

ClfA también interactúa con el factor I del complemento, una enzima que escinde C3b en su forma inactiva, iC3b. Cuando ClfA recluta el factor I a la superficie bacteriana, este inactiva las proteínas del complemento, reduciendo la opsonización e impidiendo el ensamblaje del complejo de ataque de membrana. ^{[ 8 ]}

El factor de aglutinación A (ClfA) es un objetivo clave para los tratamientos contra S. aureus debido a su importante papel como factor de virulencia. Pfizer eligió ClfA como componente de una vacuna multivalente. ^{[ 18 ]} La investigación preclínica demostró que ClfA protege contra modelos murinos de artritis, sepsis y endocarditis. Un estudio reciente que utilizó un modelo de mastitis en ratones encontró que la inhibición de los antígenos CP5 y ClfA redujo las infecciones bacterianas. Posteriormente, se evaluó ClfA en estudios con veronato derivado de una reserva de IgG humana seleccionada de donantes, o inmunoglobulina G. Aunque hubo una investigación preclínica prometedora, el veronato no redujo la incidencia de sepsis por estafilococo en neonatos. ^{[ 18 ]}

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