Factor IX

El factor IX ( EC 3.4.21.22 ) es una de las serina proteasas implicadas en la coagulación ; pertenece a la familia de peptidasas S1. La deficiencia de esta proteína causa hemofilia B.

Fue descubierto en 1952 después de que se encontrara que un niño llamado Stephen Christmas carecía de este factor, lo que le causó hemofilia . ^{[ 5 ]} El factor de coagulación IX está en la Lista de Medicamentos Esenciales de la Organización Mundial de la Salud . ^{[ 6 ]}

El factor IX se produce como un zimógeno , un precursor inactivo. Se procesa para eliminar el péptido señal , se glicosila y luego se escinde por el factor XIa (de la vía de contacto) o el factor VIIa (de la vía del factor tisular) para producir una forma de dos cadenas, donde las cadenas están unidas por un puente disulfuro . ^{[ 7 ] [ 8 ]} Cuando se activa en factor IXa , en presencia de Ca ²⁺ , fosfolípidos de membrana y un cofactor de factor VIII, hidroliza un enlace arginina - isoleucina en el factor X para formar el factor Xa.

El factor IX es inhibido por la antitrombina . ^{[ 7 ]}

La expresión del factor IX aumenta con la edad en humanos y ratones. En modelos de ratón, las mutaciones dentro de la región promotora del factor IX tienen un fenotipo dependiente de la edad. ^{[ 9 ]}

Los factores VII , IX y X desempeñan funciones clave en la coagulación sanguínea y también comparten una arquitectura de dominio común. ^{[ 10 ]} La proteína del factor IX está compuesta por cuatro dominios proteicos : el dominio Gla , dos copias en tándem del dominio EGF y un dominio peptidasa similar a la tripsina C-terminal que lleva a cabo la escisión catalítica.

Se ha demostrado que el dominio EGF N-terminal es responsable, al menos en parte, de la unión al factor tisular . ^{[ 10 ]} Wilkinson et al . concluyen que los residuos 88 a 109 del segundo dominio EGF median la unión a las plaquetas y el ensamblaje del complejo activador del factor X. ^{[ 11 ]}

Se han resuelto las estructuras de los cuatro dominios. Se determinó la estructura de los dos dominios EGF y del dominio similar a la tripsina para la proteína porcina. ^{[ 12 ]} La estructura del dominio Gla, responsable de la unión de fosfolípidos dependiente de Ca(II), también se determinó mediante RMN . ^{[ 13 ]}

Se han resuelto varias estructuras de mutantes "superactivos" ^{[ 14 ]} , que revelan la naturaleza de la activación del factor IX por otras proteínas en la cascada de coagulación.

Debido a que el gen del factor IX se localiza en el cromosoma X (Xq27.1-q27.2), las mutaciones con pérdida de función del mismo son recesivas ligadas al cromosoma X : los varones experimentan el fenotipo de la enfermedad con mucha más frecuencia que las mujeres. Se han descubierto al menos 534 mutaciones causantes de la enfermedad en este gen. ^{[ 15 ]} El gen F9 fue clonado por primera vez en 1982 por Kotoku Kurachi y Earl Davie . ^{[ 16 ]}

Polly , una oveja Poll Dorset clonada transgénica portadora del gen del factor IX, fue producida por el Dr. Ian Wilmut en el Instituto Roslin en 1997. ^{[ 17 ]}

La deficiencia del factor IX causa la hemofilia B, un trastorno de la coagulación sanguínea . ^{[ 5 ]} Nombrada en honor a Stephen Christmas (el primer paciente documentado), también se la conoce como enfermedad de Christmas. ^{[ 22 ]} Recombinante

• nonacog alfa (nombre comercial Benefix) ^{[ 23 ]}
• nonacog gamma (nombre comercial Rixubis) ^{[ 18 ]}
• albutrepenonacog alfa (nombre comercial Idelvion) ^{​​[ 24 ]}
• eftrenonacog alfa (nombre comercial Alprolix) ^{[ 25 ]}
• nonacog beta pegol (nombre comercial Refixia) ^{[ 26 ]}
• factor de coagulación IX [recombinante] (Benefix) ^{[ 27 ]}
• factor de coagulación IX [recombinante] (Idelvion) ^{​​[ 28 ]}
• factor de coagulación IX (recombinante), proteína de fusión Fc (Alprolix) ^{[ 29 ]}
• factor de coagulación IX [recombinante] (Ixinity) ^{[ 30 ] [ 31 ]}
• factor de coagulación IX [recombinante] (Rebinyn) ^{[ 32 ]}
• factor de coagulación IX [recombinante] (Rixubis) ^{[ 33 ]}
• factor de coagulación IX (humano) (Alphanine SD) ^{[ 34 ]}

Algunas mutaciones raras del factor IX provocan una actividad de coagulación elevada y pueden dar lugar a enfermedades de la coagulación, como la trombosis venosa profunda . Esta mutación con ganancia de función hace que la proteína sea hiperfuncional y se asocia con trombofilia familiar de inicio temprano. ^{[ 35 ]}

La deficiencia del factor IX se trata mediante la inyección de factor IX purificado, producido por clonación en diversos vectores de células animales. El ácido tranexámico puede ser útil en pacientes sometidos a cirugía que presentan deficiencia hereditaria del factor IX para reducir el riesgo de hemorragia perioperatoria. ^{[ 36 ]}

EAHAD recopila y mantiene una lista de todas las mutaciones en el Factor IX. ^{[ 37 ]}

El factor de coagulación IX figura en la Lista de Medicamentos Esenciales de la Organización Mundial de la Salud . ^{[ 6 ]}

• Resumen de toda la información estructural disponible en el PDB para UniProt : P00740 (factor de coagulación IX) en el PDBe-KB .
• Entrada de GeneReviews/NCBI/NIH/UW sobre la hemofilia B
• Base de datos en línea MEROPS para peptidasas y sus inhibidores: S01.214 Archivada el 5 de mayo de 2005 en Wayback Machine.