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sesgo en el uso de codones

Sesgo de uso de codones en Physcomitrella patens El sesgo en el uso de codones se refiere a las diferencias en la frecuencia de aparición de codones sinónimos en el ADN codifica...

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Sesgo de uso de codones en Physcomitrella patens

El sesgo en el uso de codones se refiere a las diferencias en la frecuencia de aparición de codones sinónimos en el ADN codificante . Un codón es una serie de tres nucleótidos (un triplete) que codifica un residuo de aminoácido específico en una cadena polipeptídica o para la terminación de la traducción ( codones de parada ).

Hay 64 codones diferentes (61 codones que codifican aminoácidos y 3 codones de parada), pero solo 20 aminoácidos diferentes traducidos. La sobreabundancia en el número de codones permite que muchos aminoácidos sean codificados por más de un codón. Debido a esta redundancia, se dice que el código genético es degenerado. Los códigos genéticos de diferentes organismos a menudo están sesgados hacia el uso de uno de los varios codones que codifican el mismo aminoácido sobre los otros; es decir, se encontrará una mayor frecuencia de uno que la esperada por azar. Cómo surgen estos sesgos es un área muy debatida de la evolución molecular . Las tablas de uso de codones que detallan el sesgo de uso de codones genómicos para organismos en GenBank y RefSeq se pueden encontrar en el proyecto HIVE-Codon Usage Tables (HIVE-CUTs) [ 1 ] que contiene dos bases de datos distintas, CoCoPUTs y TissueCoCoPUTs. En conjunto, estas dos bases de datos proporcionan estadísticas completas y actualizadas sobre el uso de codones, pares de codones y dinucleótidos para todos los organismos con información de secuencia disponible y 52 tejidos humanos, respectivamente. [ 2 ] [ 3 ]

Generalmente se reconoce que los sesgos de codones reflejan las contribuciones de 3 factores principales: la conversión génica sesgada hacia GC que favorece los codones que terminan en GC en organismos diploides, los sesgos de llegada que reflejan las preferencias mutacionales (que suelen favorecer los codones que terminan en AT) y la selección natural de codones que son favorables con respecto a la traducción. [ 4 ] [ 5 ] [ 6 ] Los codones óptimos en microorganismos de rápido crecimiento, como Escherichia coli o Saccharomyces cerevisiae (levadura de panadero), reflejan la composición de su respectivo pool de ARN de transferencia (ARNt) genómico. [ 7 ] Se cree que los codones óptimos ayudan a lograr tasas de traducción más rápidas y una alta precisión. Como resultado de estos factores, se espera que la selección traslacional sea más fuerte en genes altamente expresados , como de hecho es el caso de los organismos mencionados anteriormente. [ 8 ] [ 9 ] En otros organismos que no muestran altas tasas de crecimiento o que presentan genomas pequeños, la optimización del uso de codones normalmente está ausente, y las preferencias de codones están determinadas por los sesgos mutacionales característicos que se observan en ese genoma en particular. Ejemplos de esto son Homo sapiens (humano) y Helicobacter pylori . [ 10 ] [ 11 ] Los organismos que muestran un nivel intermedio de optimización del uso de codones incluyen Drosophila melanogaster (mosca de la fruta), Caenorhabditis elegans ( gusano nematodo ), Strongylocentrotus purpuratus ( erizo de mar ) y Arabidopsis thaliana ( berro de Thale ). [ 12 ] Se sabe que varias familias virales ( herpesvirus , lentivirus , papillomavirus , poliomavirus , adenovirus y parvovirus ) codifican proteínas estructurales que muestran un uso de codones fuertemente sesgado en comparación con la célula huésped . Se ha sugerido que estos sesgos de codones desempeñan un papel en la regulación temporal de sus proteínas tardías. [ 13 ]

La naturaleza de la optimización del uso de codones y del ARNt ha sido objeto de intensos debates. No está claro si el uso de codones impulsa la evolución del ARNt o viceversa. Se ha desarrollado al menos un modelo matemático en el que tanto el uso de codones como la expresión del ARNt coevolucionan mediante retroalimentación ( es decir , los codones que ya se expresan con alta frecuencia aumentan la expresión de sus ARNt correspondientes, y los ARNt que normalmente se expresan a altos niveles aumentan la frecuencia de sus codones correspondientes). Sin embargo, este modelo aún no parece contar con confirmación experimental. Otro problema es que la evolución de los genes de ARNt ha sido un área de investigación muy poco activa.

Factores contribuyentes

Se han propuesto diferentes factores relacionados con el sesgo en el uso de codones, incluyendo el nivel de expresión génica (que refleja la selección para optimizar el proceso de traducción por la abundancia de ARNt), el tamaño efectivo de la población de la especie (que también refleja la selección), el contenido de guanina-citosina (contenido de GC, que refleja la transferencia horizontal de genes o el sesgo de mutación ), la asimetría de guanina-citosina (asimetría de GC, que refleja el sesgo mutacional específico de la cadena), la conservación de aminoácidos , la hidropatía de proteínas , la selección transcripcional, la estabilidad del ARN, la temperatura óptima de crecimiento, la adaptación hipersalina y el nitrógeno dietético. [ 14 ] [ 15 ] [ 16 ] [ 17 ] [ 18 ] [ 19 ] [ 20 ]

Teorías evolutivas

Sesgo de mutación versus selección

Aunque el mecanismo de selección de sesgo de codones sigue siendo controvertido, las posibles explicaciones para este sesgo se dividen en dos categorías generales. Una explicación gira en torno a la selección natural, en la que el sesgo de codones contribuye a la eficiencia y/o precisión de la expresión de proteínas y, por lo tanto, está sujeto a selección positiva . La selección puede explicar por qué los codones más frecuentes son reconocidos por moléculas de ARNt más abundantes, así como la correlación entre los codones preferidos, los niveles de ARNt y el número de copias génicas . La incorporación de aminoácidos en los codones más frecuentes ocurre más rápido que en los codones raros. Una traducción más rápida puede aumentar la concentración celular de ribosomas libres y potencialmente la tasa de iniciación de los ARN mensajeros (ARNm). [ 21 ] El uso de codones puede tener efectos sustanciales en el plegamiento cotraduccional . [ 22 ]

La segunda explicación para el uso de codones invoca efectos neutros. Estos incluyen tanto el sesgo de mutación (que tiende a hacer que los codones con G y C sean más comunes que los codones con A y C) como la conversión génica sesgada por GC (que hace lo contrario). Los distintos organismos presentan diferentes sesgos de mutación, y el nivel de contenido de GC en todo el genoma es un parámetro significativo para explicar las diferencias en el sesgo de codones entre organismos. En distintos organismos, y en distintos genes del mismo organismo, el efecto relativo de la selección y los efectos neutros es diferente. [ 23 ]

Modelo de equilibrio mutación-selección-deriva

Para conciliar la evidencia tanto de las presiones mutacionales como de la selección, la hipótesis predominante sobre el sesgo de codones puede explicarse mediante el modelo de equilibrio mutación-selección-deriva genética, o, de forma más amplia, una versión que también incluye la conversión génica sesgada hacia GC. Esta hipótesis afirma que el uso de codones está determinado tanto por fuerzas neutras como por la selección, dado que la deriva genética es lo suficientemente fuerte como para impedir que la selección domine por completo la elección de codones en cada sitio del genoma. También sugiere que la selección es generalmente débil, pero que tiende a ser más fuerte en genes con mayor expresión y mayores restricciones funcionales de las secuencias codificantes. [ 21 ]

El "índice de adaptación de codones" mide las diferencias entre genes en cuanto a la intensidad de la selección sobre el uso de codones en relación con la mutación, la deriva y la conversión genética. [ 24 ] Las alternativas incluyen la "frecuencia de codones óptimos" (Fop), [ 25 ] la adaptación relativa de codones (RCA), [ 26 ] y el " número efectivo de codones " (Nc). [ 27 ] [ 28 ] Los métodos estadísticos multivariados, como el análisis de correspondencias y el análisis de componentes principales , se utilizan ampliamente para analizar las variaciones en el uso de codones entre genes. [ 29 ] La optimización de codones tiene aplicaciones en el diseño de genes sintéticos y vacunas de ADN .

El "índice de adaptación de codones de las especies" mide el grado en que el uso de codones en todo un genoma se desvía de lo que se esperaría bajo mutación, conversión génica y deriva genética. [ 20 ] Esto captura el tamaño efectivo de la población , que representa la fuerza de la deriva genética al limitar el poder de la selección para superar el sesgo de mutación y la conversión génica sesgada por GC.

Consecuencias de la composición de codones

Efecto sobre la estructura secundaria del ARN

Debido a que la estructura secundaria del extremo 5' del ARNm influye en la eficiencia de la traducción, los cambios sinónimos en esta región del ARNm pueden tener efectos profundos en la expresión génica. Por lo tanto, el uso de codones en las regiones de ADN no codificante puede desempeñar un papel importante en la estructura secundaria del ARN y la expresión proteica posterior, la cual puede estar sujeta a presiones selectivas adicionales. En particular, una estructura secundaria fuerte en el sitio de unión al ribosoma o en el codón de iniciación puede inhibir la traducción, y el plegamiento del ARNm en el extremo 5' genera una gran cantidad de variación en los niveles de proteínas. [ 30 ]

Efecto sobre la transcripción o la expresión génica

La expresión de genes heterólogos se utiliza en muchas aplicaciones biotecnológicas, incluyendo la producción de proteínas y la ingeniería metabólica . Debido a que los conjuntos de ARNt varían entre diferentes organismos, la tasa de transcripción y traducción de una secuencia codificante particular puede ser menos eficiente cuando se coloca en un contexto no nativo. Para un transgén sobreexpresado , el ARNm correspondiente constituye un gran porcentaje del ARN celular total, y la presencia de codones raros a lo largo del transcrito puede conducir a un uso ineficiente y al agotamiento de los ribosomas y, en última instancia, reducir los niveles de producción de proteínas heterólogas. Además, la composición del gen (por ejemplo, el número total de codones raros y la presencia de codones raros consecutivos) también puede afectar la precisión de la traducción. [ 31 ] [ 32 ] Sin embargo, el uso de codones que están optimizados para los conjuntos de ARNt en un huésped particular para sobreexpresar un gen heterólogo también puede causar inanición de aminoácidos y alterar el equilibrio de los conjuntos de ARNt. Este método de ajuste de codones para que coincidan con la abundancia de ARNt del huésped, denominado optimización de codones, se ha utilizado tradicionalmente para la expresión de un gen heterólogo. Sin embargo, las nuevas estrategias para la optimización de la expresión heteróloga consideran el contenido global de nucleótidos, como el plegamiento local del ARNm, el sesgo de pares de codones, una rampa de codones, la armonización de codones o las correlaciones de codones. [ 33 ] [ 34 ] Con la cantidad de cambios de nucleótidos introducidos, a menudo es necesaria la síntesis artificial de genes para la creación de un gen optimizado.

El sesgo de codones especializado también se observa en algunos genes endógenos , como los implicados en la deficiencia de aminoácidos. Por ejemplo, las enzimas biosintéticas de aminoácidos utilizan preferentemente codones poco adaptados a la abundancia normal de ARNt, pero poseen codones adaptados a las reservas de ARNt en condiciones de deficiencia. Por lo tanto, el uso de codones puede introducir un nivel adicional de regulación transcripcional para una expresión génica adecuada en condiciones celulares específicas. [ 34 ]

Efecto sobre la velocidad de elongación de la traslación

En general, para los genes altamente expresados, las tasas de elongación de la traducción son más rápidas en los transcritos con mayor adaptación de codones a los conjuntos de ARNt, y más lentas en los transcritos con codones raros. Esta correlación entre las tasas de traducción de codones y las concentraciones de ARNt correspondientes proporciona una modulación adicional de las tasas de elongación de la traducción, lo que puede ofrecer varias ventajas al organismo. En concreto, el uso de codones puede permitir la regulación global de estas tasas, y los codones raros pueden contribuir a la precisión de la traducción a expensas de la velocidad. [ 35 ]

Efecto sobre el plegamiento de proteínas

El plegamiento de proteínas in vivo es vectorial , de modo que el extremo N-terminal de una proteína sale del ribosoma en traducción y queda expuesto al disolvente antes que sus regiones más C-terminales . Como resultado, el plegamiento cotraduccional de proteínas introduce varias restricciones espaciales y temporales en la cadena polipeptídica naciente durante su trayectoria de plegamiento. Dado que las tasas de traducción del ARNm están acopladas al plegamiento de proteínas, y la adaptación de codones está vinculada a la elongación de la traducción, se ha planteado la hipótesis de que la manipulación a nivel de secuencia puede ser una estrategia eficaz para regular o mejorar el plegamiento de proteínas. Varios estudios han demostrado que la pausa en la traducción como resultado de la estructura local del ARNm ocurre para ciertas proteínas, lo que puede ser necesario para un plegamiento adecuado. Además, se ha demostrado que las mutaciones sinónimas tienen consecuencias significativas en el proceso de plegamiento de la proteína naciente e incluso pueden cambiar la especificidad de sustrato de las enzimas. Estos estudios sugieren que el uso de codones influye en la velocidad a la que los polipéptidos emergen vectorialmente del ribosoma, lo que puede afectar aún más las vías de plegamiento de proteínas en todo el espacio estructural disponible. [ 35 ]

Referencias

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  • OPTIMIZADOR - Optimización del uso de codones
  • HEG-DB - Base de datos de genes altamente expresados
  • E-CAI - Valor esperado del Índice de Adaptación de Codones
  • CAIcal - Conjunto de herramientas para evaluar la adaptación del uso de codones
  • scRCA - Determinación automática del sesgo en el uso de codones traslacionales
  • Análisis en línea del uso de codones sinónimos con los paquetes ade4 y seqinR.
  • Simulación de algoritmo genético para la optimización de codones