heterocigosidad compuesta

En genética médica , la heterocigosidad compuesta es la condición de tener dos o más alelos recesivos heterogéneos en un locus particular que pueden causar una enfermedad genética en estado heterocigoto ; es decir, un organismo es heterocigoto compuesto cuando tiene dos alelos recesivos para el mismo gen, pero con esos dos alelos diferentes entre sí (por ejemplo, ambos alelos podrían estar mutados pero en ubicaciones diferentes). La heterocigosidad compuesta refleja la diversidad de la base mutacional de muchos trastornos genéticos autosómicos recesivos ; las mutaciones en la mayoría de los genes causantes de enfermedades han surgido muchas veces. Esto significa que muchos casos de enfermedad surgen en individuos que tienen dos alelos no relacionados, que técnicamente son heterocigotos , pero ambos alelos son defectuosos.

Estos trastornos suelen ser más conocidos en alguna forma clásica, como el caso homocigoto recesivo de una mutación particular que está muy extendida en alguna población. En sus formas heterocigotas compuestas, la enfermedad puede tener una penetrancia menor , porque las mutaciones implicadas suelen ser menos perjudiciales en combinación que para un individuo homocigoto con los síntomas clásicos de la enfermedad. Como resultado, los heterocigotos compuestos suelen enfermar más tarde en la vida, con síntomas menos graves. Aunque la heterocigosidad compuesta como causa de enfermedad genética se sospechaba desde mucho antes, la confirmación generalizada del fenómeno no fue posible hasta la década de 1980, cuando las técnicas de reacción en cadena de la polimerasa para la amplificación del ADN hicieron que la secuenciación de genes y la identificación de alelos polimórficos fueran rentables.

La heterocigosidad compuesta es una de las causas de variación en las enfermedades genéticas. El diagnóstico y la nomenclatura de estos trastornos a veces reflejan la historia, ya que la mayoría de las enfermedades se observaron y clasificaron inicialmente basándose en la bioquímica y la fisiopatología antes de que se dispusiera del diagnóstico genético. Algunos trastornos genéticos son en realidad un conjunto de trastornos relacionados que ocurren en la misma vía metabólica o en vías relacionadas. Las convenciones de nomenclatura para la enfermedad se establecieron antes de que fuera posible un diagnóstico molecular preciso.

Por ejemplo, la hemocromatosis es el nombre que se le da a varias enfermedades hereditarias diferentes con el mismo resultado: la absorción excesiva de hierro. Todas estas variantes reflejan una falla en una vía metabólica asociada con el metabolismo del hierro ; sin embargo, las mutaciones que causan la hemocromatosis pueden ocurrir en diferentes loci genéticos. Se han producido mutaciones en cada locus muchas veces, y algunas de estas mutaciones se han generalizado en ciertas poblaciones. El hecho de que estén involucrados múltiples loci es la causa principal de las formas variantes de la hemocromatosis y su resultado. Esta variación no se debe a la heterocigosidad compuesta, sino más bien a que varios defectos enzimáticos diferentes pueden causar la enfermedad. Clínicamente, la mayoría de los casos de hemocromatosis se encuentran en homocigotos para la mutación más común en el gen HFE . ^{[ 1 ]} Pero en cada locus genético asociado con la enfermedad, existe la posibilidad de heterocigosidad compuesta, a menudo causada por la herencia de dos alelos no relacionados, de los cuales uno es una mutación común o clásica, mientras que el otro es una mutación rara o incluso nueva. ^{[ 2 ]}

En algunas enfermedades genéticas, los cofactores ambientales son un determinante importante de la variación y el pronóstico. En el caso de la hemocromatosis, la penetrancia es incompleta, incluso para la mutación clásica del gen HFE, y se ve afectada por el sexo, la dieta y comportamientos como el consumo de alcohol. Los heterocigotos compuestos a menudo solo se observan a través de síntomas subclínicos, como el exceso de hierro. La enfermedad rara vez se observa en estos heterocigotos compuestos a menos que existan otros factores causales (como el alcoholismo ). En consecuencia, la heterocigosidad compuesta para la hemocromatosis puede ser más común de lo que sugiere el diagnóstico basado en la patología. ^{[ 3 ]}

Algunas enfermedades genéticas se nombran con mayor precisión y representan un único punto de fallo en una vía metabólica. Por ejemplo, la enfermedad de Tay-Sachs , la gangliosidosis GM2, la variante AB y la enfermedad de Sandhoff podrían haberse definido fácilmente como una sola enfermedad, ya que los tres trastornos están asociados con el fallo de la misma enzima y tienen el mismo desenlace. Sin embargo, los tres se descubrieron y nombraron por separado, y cada uno representa un punto de fallo molecular distinto en una subunidad necesaria para la activación de la enzima. En los tres trastornos, la heterocigosidad compuesta es responsable de las variantes. Por ejemplo, tanto la enfermedad de Tay-Sachs como la enfermedad de Sandhoff tienen una forma infantil más común y varias variantes de aparición tardía. Las formas postinfantiles, que son raras, generalmente se deben a la herencia de dos alelos no relacionados, uno de los cuales suele ser una mutación clásica, mientras que el otro es una mutación rara o incluso novedosa.

• Fenilcetonuria . Debido a que la fenilcetonuria fue el primer trastorno genético para el cual se dispuso de pruebas genéticas masivas posnatales, a partir de principios de la década de 1960, los casos atípicos se detectaron casi de inmediato. El análisis molecular del genoma aún no era posible, pero la secuenciación de proteínas reveló casos causados ​​por heterocigosidad compuesta. ^{[ 4 ]} A medida que las técnicas de genómica molecular estuvieron disponibles en las décadas de 1980 y 1990, fue posible explicar una variedad de trastornos en heterocigotos portadores de una copia de una de las mutaciones clásicas de la fenilcetonuria. ^{[ 5 ]}
• Enfermedad de Tay-Sachs . Además de su forma infantil clásica, la enfermedad de Tay-Sachs puede presentarse en formas de inicio juvenil o adulto, a menudo como resultado de la heterocigosidad compuesta entre dos alelos, uno que causa la enfermedad infantil clásica en homocigotos y otro que permite cierta actividad residual de la enzima HEXA. ^{[ 6 ]}
• Síndromes de células falciformes . Diversos trastornos de células falciformes resultan de la herencia del gen de células falciformes de forma heterocigota compuesta con otros genes mutantes de beta-globina. Estos trastornos incluyen la talasemia beta-falciforme . ^{[ 7 ]} En el caso de la anemia de células falciformes , un individuo con un alelo para la hemoglobina S y un alelo para la hemoglobina C desarrollaría la enfermedad, a pesar de ser heterocigoto para ambos genes. ^{[ 8 ]}