Gen combinado

Un gen conjuntivo (GC) se define como un gen que da lugar a transcripciones mediante la combinación de al menos parte de un exón de dos o más genes conocidos (parentales) distintos que se encuentran en el mismo cromosoma, tienen la misma orientación y, a menudo, se traducen independientemente en proteínas diferentes. En algunos casos, las transcripciones formadas por los GC se traducen para formar proteínas quiméricas o completamente nuevas.

Un gen conjuntivo surge de la fusión de exones de dos genes distintos en la misma orientación cromosómica. Si bien algunos genes conjuntivos se traducen independientemente en proteínas distintas, otros producen proteínas quiméricas o novedosas, lo que respalda que el 95 % de los genes conjuntivos funcionan independientemente con un subconjunto, formando productos proteicos únicos. Un estudio identifica 17 genes conjuntivos en células de linfoma, algunos de los cuales se expresan recurrentemente y podrían desempeñar un papel en la progresión de la enfermedad. ^{[ 1 ]} Estos hallazgos resaltan los transcritos quiméricos que involucran ARN no codificantes, lo que sugiere que los genes conjuntivos pueden contribuir a nuevos mecanismos de regulación génica. ^{[ 2 ]}

Representación esquemática de la formación del gen combinado AB a partir de los genes parentales A y B.

Se utilizan varios nombres alternativos para referirse a los genes unidos, entre ellos gen combinado y gen complejo, ^{[ 3 ]} gen de fusión , proteína de fusión , transcripción de lectura continua, genes cotranscritos, genes puenteados, genes que abarcan, genes híbridos y transcripciones que abarcan loci.

Aunque el mecanismo de transcripción de genes unidos es relativamente desconocido, un estudio investigó la actividad de la quinasa similar a Cdc2 (CLK) para determinar sus efectos en la formación de transcritos de genes unidos. Este estudio reveló que la inhibición de la actividad de CLK contribuye a mecanismos dependientes de la dosis de triyodotironina (T3), que están asociados con el enriquecimiento de motivos y afectan los eventos de empalme alternativo . ^{[ 4 ]}

Los cambios que ocurren en los eventos de empalme alternativo dan como resultado la omisión de exones, la retención de intrones y el retraso de estos. Como consecuencia de las variaciones en los eventos de empalme alternativo, las posibles combinaciones de empalme de exones también varían, lo que facilita la formación de transcritos CG. Además, la inhibición de CLK se asocia con el enriquecimiento de motivos en exones específicos, lo que promueve una mayor omisión de exones y, por consiguiente, un mayor aumento en la transcripción de genes unidos. ^{[ 4 ]}

Los científicos han podido delimitar algunas posibilidades con respecto al origen y la función general de los genes fusionados. Podrían desempeñar un papel en la regulación génica, ya que pueden impedir la expresión de más de un gen parental. ^{[ 5 ]} Los genes fusionados también se observan en diferentes especies animales, lo que indica que están conservados y han resistido presiones selectivas evolutivas purificadoras. Esta conservación sugiere que son esenciales para diversas funciones. ^{[ 5 ]}

Actualmente, se han identificado 800 CG en todo el genoma humano por diferentes grupos de investigación en todo el mundo, incluidos Prakash et al., ^{[ 6 ]} Akiva et al., ^{[ 7 ]} Parra et al., ^{[ 8 ]} Kim et al., ^{[ 9 ]} y en el 1% del genoma humano en el proyecto piloto ENCODE. ^{[ 10 ]} El 36% de todos estos CG pudieron validarse experimentalmente utilizando técnicas de RT-PCR y secuenciación. Sin embargo, solo un número muy limitado de estos CG se encuentra en los recursos públicos del genoma humano, como la base de datos Entrez Gene , el navegador del genoma de UCSC y la base de datos de anotación del genoma de vertebrados (Vega) .

Más del 70 % de los genes fusionados humanos se conservan en otros genomas de vertebrados, con una mayor conservación en los vertebrados superiores, incluyendo a los chimpancés, ancestros humanos más cercanos. La formación de genes fusionados no se limita al genoma humano, sino que también se han identificado algunos en otros genomas eucariotas , como los de ratones y drosophila. Existen algunos recursos web que incluyen información sobre algunos genes fusionados, además de otros genes de fusión, como ChimerDB e HYBRIDdb . Otra base de datos, ConjoinG , es un recurso integral dedicado exclusivamente a los 800 genes fusionados identificados en todo el genoma humano.

Dado que los CG se conservan en animales, genomas de vertebrados y células normales y cancerosas, es difícil determinar su función en el cáncer. Sin embargo, existe un grupo de 14 CG, principalmente ARN no codificantes, que se expresan exclusivamente en casos de leucemia linfoblástica aguda (LLA), la forma más frecuente de cáncer infantil . ^{[ 5 ]} Este subconjunto de CG no está presente en tumores sólidos ni en células normales, lo que indica su potencial como biomarcadores específicos de la leucemia. ^{[ 5 ]}

Estudios han identificado un subconjunto de CG con potencial oncogénico en el linfoma no Hodgkin de células B (LNH-B). Se detectaron 17 CG, algunos exclusivos del linfoma y otros presentes en células normales. El gen de fusión recurrente, en fase de lectura conservada, se encontró únicamente en casos de LNH-B, lo que sugiere su posible papel en la progresión del linfoma. Esto respalda la idea de que ciertos CG podrían servir como biomarcadores genéticos para subtipos de cáncer. ^{[ 11 ]}

• expresión génica