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beta-manosilación de Crich

La β-manosilación de Crich, en química orgánica, es una estrategia sintética que se utiliza en la síntesis de carbohidratos para generar un enlace glucosídico 1,2-cis . Este tip...

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La β-manosilación de Crich, en química orgánica, es una estrategia sintética que se utiliza en la síntesis de carbohidratos para generar un enlace glucosídico 1,2-cis . Este tipo de enlace suele ser muy difícil de obtener, y se emplean métodos específicos como la β-manosilación de Crich para superar estas dificultades. La técnica recibe su nombre de su creador, el profesor David Crich .

Fondo

El desarrollo de protocolos de glicosilación química sencillos es esencial para la síntesis de oligosacáridos complejos . Entre los diversos tipos de enlaces glicosídicos, el 1,2- cis -β-glicósido, presente en muchos glicoconjugados y oligosacáridos biológicamente relevantes, es posiblemente uno de los más difíciles de sintetizar. [ 1 ] Los desafíos en la construcción del enlace β-manosa han sido ampliamente documentados en varias revisiones. [ 2 ] [ 3 ] Hasta la fecha, algunos laboratorios han ideado metodologías eficientes para superar estos obstáculos sintéticos y han logrado diversos grados de éxito. De esos elegantes enfoques, un protocolo de β-manosilación altamente estereoselectivo desarrollado por Crich y colaboradores se consolidó como un avance en la síntesis de β-manósidos. [ 4 ] [ 5 ] [ 6 ] Esta estrategia se basa en la activación inicial de α-manosil sulfóxidos 1 con anhídrido triflico (Tf 2 O) utilizando DTBMP (2,6-di- tert -butil-4-metilpiridina) como base, seguida de la sustitución nucleofílica de aceptores de glicosilo (HOR 3 ) para proporcionar el 1,2- cis -β-glicósido 2 con buen rendimiento y selectividad (Esquema 1).

Estudios mecanicistas

Los detalles mecanísticos de esta reacción han sido explorados extensamente por los laboratorios de Crich. [ 7 ] [ 8 ] Las investigaciones espectroscópicas de RMN de 1 H, 13 C y 19 F a baja temperatura revelaron que el triflato anomérico 3 derivado de 1 es el donador de glicosilo intermedio. Además, el mecanismo de la reacción de formación del enlace glicosídico ( 3 → 2 ) fue examinado exhaustivamente mediante la determinación de efectos isotópicos cinéticos (EIC) y espectroscopia de RMN . En consecuencia, la magnitud de los EIC indicó que el desplazamiento del triflato de 3 procedió con el desarrollo de un carácter de ión oxacarbenio significativo en la posición anomérica. Esto podría racionalizarse mediante (1) un mecanismo disociativo que involucra la intermediación de un par iónico de contacto transitorio (PIC) 4 o un par iónico separado por disolvente (PIS) 5 , o (2) un estado de transición mecanísticamente variante 7 (Esquema 2).

Para el intermedio CIP 4 , el anión triflato está estrechamente asociado con la cara de donde acaba de separarse, protegiendo así ese lado contra el ataque nucleofílico. Para el intermedio alternativo SSIP 5 , que está en equilibrio con un CIP inicial, el centro anomérico podría ser atacado por el alcohol entrante desde cualquiera de las caras, dando β-manósido 2 junto con el α-anómero no deseado 6. En este sentido, la presencia del grupo protector 4,6- O -bencilideno , que sirve para rigidizar el piranósido contra la rehibridación en el carbono anomérico, es esencial para desplazar el equilibrio hacia el triflato covalente, reduciendo así la formación de α-glucósido. Además, el único intermedio observado por espectroscopia de RMN es el triflato covalente 3 , lo que indica que el conjunto completo de equilibrios entre 3 , el CIP 4 y el SSIP 5 está muy sesgado hacia 3 .

Alcance de la reacción

Algunos ejemplos representativos de la β-manosilación de Crich se muestran en el Esquema 3. [ 9 ] Es notable que, con este método, los alcoholes primarios, secundarios y terciarios ( 9 , 12 , y 13 ) sirven como aceptores de glicosilo de manera efectiva en términos de rendimientos y selectividad. En una versión reciente, se examinó la β-manosilación del tioglicósido 14 y sus análogos para preparar glicósidos con impedimento estérico, en los que PhSOTf (u otros oxidantes de tipo azufre recientemente desarrollados [ 10 ] [ 11 ] ) sirvió como un reactivo conveniente para la generación in situ del triflato de glicosilo a partir de 14 , facilitando así la reacción.

Síntesis en fase sólida

La síntesis de β-manósidos soportada en polímeros basada en el protocolo de Crich también se ha estudiado en los mismos laboratorios. [ 12 ] Como se muestra en el Esquema 4, el diol 17 reaccionó primero con ácido poliestirilborónico ( 18 ) para ofrecer el donador unido 19 , en el que los 4,6- O -fenilboronatos actuaron como grupo protector desarmado torsional. Con ello, se logró fácilmente la activación del tioglucósido 19 , y la reacción de acoplamiento con el alcohol aceptor se llevó a cabo sin problemas para proporcionar el β-manósido unido 20 . Después de eliminar el exceso de reactivos y subproductos de la resina, 20 se trató con acetona acuosa para liberar el 4,6-diol 21 . En general, se estableció este es un método potente para la síntesis en fase sólida de β-manósidos, que tiene un gran potencial para ser extendido aún más.

Véase también

Referencias

  1. ↑ Gridley, JJ; Osborn, HMI J. Chem. Soc., Perkin Trans. 1 2000 , 1471.
  2. ↑ Kaji, E.; Lichtenthaler, FW Tendencias en glicociencia y glicotecnología 1993 , 5 , 121.
  3. ↑ Banoub, J. Chem. Rev. 1992 , 92 , 1167.
  4. ^ Crich, D.; Sun, SJ Org. Química. 1996 , 61 , 4506.
  5. ^ Crich, D.; Sun, SJ Org. Química. 1997 , 62 , 1198.
  6. ^ Crich, D.; Sun, SJ Am. Química. Soc. 1998 , 120 , 435.
  7. ^ Crich, D.; Sun, SJ Am. Química. Soc. 1997 , 119 , 11217.
  8. ^ Crich, D.; Chandrasekera, NS Angew. Química. Int. Ed. 2004 , 43 , 5386.
  9. ^ Crich, D.; Sol, S. Tetrahedron 1998 , 54 , 8321.
  10. ^ Crich, D.; Smith, M. Org. Letón. 2000 , 2 , 4067.
  11. ↑ Crich, D.; Smith, M. J. Am. Chem. Soc. 2001 , 123 , 9015.
  12. ↑ Crich, D.; Smith, M. J. Am. Chem. Soc. 2002 , 124 , 8867.