Indinavir

El indinavir ( IDV ; nombre comercial Crixivan , fabricado por Merck ) es un inhibidor de la proteasa que forma parte de la terapia antirretroviral de alta actividad para el tratamiento del VIH/SIDA . Se presenta como un polvo blanco soluble que se administra por vía oral en combinación con otros fármacos antivirales. El fármaco impide el funcionamiento normal de la proteasa. En consecuencia, los virus del VIH no pueden reproducirse, lo que provoca una disminución de la carga viral. El indinavir que se comercializa es indinavir anhidro, que consiste en indinavir con una amina adicional en la estructura de hidroxietileno. Esto mejora su solubilidad y biodisponibilidad oral, facilitando su administración. Fue producido sintéticamente con el propósito de inhibir la proteasa del virus del VIH. ^{[ 1 ]}

Debido a sus efectos secundarios, ya no se recomienda su uso en el tratamiento del VIH/SIDA. Además, es controvertido por muchos motivos, desde su desarrollo hasta su utilización.

Fue patentado en 1991 y aprobado para uso médico en 1996, ^{[ 2 ]} el 13 de marzo por la Administración de Alimentos y Medicamentos de los Estados Unidos , ^{[ 3 ]} el 1 de octubre por la Administración de Productos Terapéuticos de Australia ^{[ 4 ]} y el 4 de octubre por la Agencia Europea de Medicamentos . ^{[ 5 ]}

El indinavir no cura el VIH/SIDA, pero puede prolongar la vida de una persona durante varios años al ralentizar la progresión de la enfermedad. El tipo más utilizado, fabricado por Merck, es el sulfato de indinavir. Las pastillas se elaboran a partir de sales de sulfato y se venden en dosis de 100, 200, 333 y 400  mg de indinavir. Normalmente se utiliza como uno de los tres fármacos en una terapia de combinación triple para el virus del VIH. ^{[ 1 ]}

Las cápsulas disponibles comercialmente deben almacenarse a 15-30  °C. Deben conservarse en un recipiente hermético para protegerlas de la humedad. Por lo tanto, se recomienda a los usuarios guardar las cápsulas en el frasco proporcionado por el fabricante y no retirar el desecante. ^{[ 1 ]}

El efecto del indinavir desaparece rápidamente tras su administración. El indinavir sin potenciador requiere una dosificación muy precisa de 800  mg cada ocho horas para evitar que el VIH desarrolle mutaciones resistentes a los fármacos, incluidas resistencias a otros inhibidores de la proteasa. El indinavir potenciado requiere dos cápsulas de 400 mg de indinavir con una o dos cápsulas de 100 mg de ritonavir dos veces al día. En ambos casos, los fármacos deben tomarse con abundante agua una o dos horas después de las comidas. Se recomienda que los usuarios beban al menos 1,5 litros al día mientras toman el fármaco. Los usuarios deben aumentar significativamente su ingesta de agua debido a la baja solubilidad del indinavir, que puede provocar su cristalización. Existen restricciones sobre qué tipo de alimentos se pueden consumir simultáneamente con el tratamiento con indinavir sin potenciador. Además, ya no se recomienda su uso en Estados Unidos para tratamientos iniciales debido a la cantidad de pastillas y al riesgo de cálculos renales. ^{[ 7 ]}

Los efectos secundarios más comunes del indinavir incluyen:

• Trastornos gastrointestinales (dolor abdominal, diarrea, náuseas, vómitos) ^{[ 7 ]}
• Malestar general y fatiga ^{[ 7 ]}
• La nefrolitiasis/urolitiasis (formación de cálculos renales ) puede provocar, en ocasiones, afecciones más graves, como insuficiencia renal.
• Alteraciones metabólicas que incluyen hiperlipidemia ( elevación del colesterol o los triglicéridos ) e hiperglucemia.
• Alteraciones en la forma del cuerpo ( lipodistrofia ), conocidas coloquialmente como "vientre de Crix" ^{[ 9 ].}
• Niveles elevados de bilirrubina , ^{[ 10 ]} provocan que la piel y las partes blancas de los ojos se pongan amarillas ^{[ 11 ].}
• Inhibe la producción de óxido nitroso en la orina y puede inhibir la producción de óxido nítrico.
• Anomalías renales, leucocituria estéril y disminución del aclaramiento de creatinina . ^{[ 12 ]}
• Altera la función endotelial en hombres sanos VIH negativos y puede acelerar la enfermedad aterosclerótica . ^{[ 13 ]}

El indinavir es un polvo cristalino blanco. Es muy soluble en agua y metanol. Cada cápsula contiene sulfato, lactosa anhidra y estearato de magnesio. La cubierta de la cápsula está hecha de gelatina y dióxido de titanio. Su punto de fusión o temperatura de descomposición es de 150 a 153  °C, temperatura a la que comienza a emitir vapores tóxicos como óxidos de nitrógeno y óxidos de azufre.

^{[ 7 ]}

El fármaco se inserta en la proteasa, impidiendo su funcionamiento normal. Como resultado, las proteínas estructurales, derivadas de los polipéptidos de los genes gag y gag-pol, no pueden formarse. Estas proteínas estructurales son necesarias para la síntesis de nuevos viriones del VIH. Finalmente, la carga viral disminuye debido a la falta de replicación. ^{[ 1 ]}

El inicio oficial de su desarrollo comenzó en diciembre de 1986 cuando el presidente de Merck, Edward Scolnick , anunció que comenzarían un programa integral de investigación sobre el SIDA. Establecieron un laboratorio dedicado a la investigación del SIDA en West Point, Pensilvania , y pusieron a Emilio Emini a cargo del laboratorio. ^{[ 14 ]} Un par de meses después, en enero de 1987, un equipo de investigadores compuesto por Emilio Emini, Joel Huff e Irving Sigal, puso en marcha sus estudios basando su proyecto en investigaciones previas sobre la enzima proteasa, renina . ^{[ 8 ]} Fueron ellos quienes iniciaron el proceso de investigación y desarrollo de inhibidores de la proteasa y su relación con el virus. Más de un año después, en julio de 1988, Nancy Kohl, Emilio Emini, et al., publicaron en las Actas de la Academia Nacional de Ciencias sobre la idea de inhibir la proteasa. ^{[ 14 ]} En febrero de 1989, Manuela Navia, Paula Fitzgerald y otros publicaron un artículo que mostraba la estructura tridimensional de la enzima proteasa del VIH. ^{[ 8 ]} Otros investigadores afirman que este estudio ayudó a determinar la trayectoria futura del desarrollo del inhibidor. Tras mucha investigación, en marzo de 1990, los investigadores dirigidos por Reider recibieron una patente para sintetizar parte del compuesto L-689, 502. Estos eran similares a los inhibidores existentes. Sin embargo, no superó las evaluaciones de seguridad debido a su toxicidad. ^{[ 14 ]}

Al ver que la investigación sobre su medicamento avanzaba hacia su eventual comercialización, Merck decidió crear en marzo de 1991 un consejo asesor comunitario integrado por activistas contra el SIDA que colaborarían en el desarrollo del fármaco. Posteriormente, Merck se enfrentó a una fuerte reacción negativa por parte de miembros de la comunidad que no estaban de acuerdo con el precio ni la distribución del medicamento.

En enero de 1992, los investigadores sintetizaron sulfato de indinavir (Crixivan), al que se le asignó el número de compuesto L-735,524. Comenzaron a probar L-735,524 en animales un par de meses después y descubrieron que era seguro para ellos. En consecuencia, la compañía decidió que era seguro comenzar los ensayos en humanos en septiembre del mismo año. ^{[ 14 ]} Bruce D. Dorsey , James P. Guare , Joseph P. Vacca , M. Katherine Holloway y Randall W. Hungate fueron nombrados inventores del año por los Propietarios de la Propiedad Intelectual por Crixivan. ^{[ 15 ] [ 16 ]}

La Administración de Alimentos y Medicamentos (FDA) aprobó el indinavir en marzo de 1996, convirtiéndose en el octavo fármaco antirretroviral aprobado. La FDA le dio su aprobación inicial el 1 de marzo y lo aprobó tan solo 42 días después de que la compañía presentara la solicitud ante la FDA. Una de las principales razones de esta rápida aprobación fue la presentación que Merck hizo al comité con los resultados del Estudio 035 (véase más abajo). El hecho de que obtuvieran una aprobación tan rápida generó controversia con grupos como Treatment Action Group , que consideraban que la aprobación acelerada de medicamentos no era beneficiosa para las personas infectadas con VIH/SIDA. ^{[ 8 ]}

A partir de entonces, el indinavir, utilizado con dos inhibidores de la transcriptasa inversa análogos de nucleósidos (ITIN) , estableció un nuevo estándar para el tratamiento del VIH/SIDA. Los inhibidores de la proteasa transformaron el SIDA, pasando de ser una enfermedad terminal a una relativamente manejable. Aumentaron significativamente la esperanza de vida y disminuyeron los síntomas perceptibles de las enfermedades infecciosas derivadas del debilitamiento del sistema inmunitario causado por el virus. Actualmente, se está sustituyendo por fármacos más novedosos, más fáciles de administrar, con menor probabilidad de generar resistencia viral y menos tóxicos, como el darunavir o el atazanavir . ^{[ 8 ]}

En enero de 1996, Merck & Co. demostró que el indinavir era un fármaco clínicamente eficaz basándose en datos de ensayos en humanos. Lograron demostrar que el indinavir, cuando se usa con otros dos fármacos antirretrovirales, podía reducir significativamente la carga viral del VIH. ^{[ 8 ]}