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empalme de ARN

El empalme de ARN es un proceso de biología molecular en el que un ARN mensajero precursor (pre- ARNm ) recién sintetizado se transforma en un ARN mensajero maduro ( ARNm ). Fun...

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El empalme de ARN es un proceso de biología molecular en el que un ARN mensajero precursor (pre- ARNm ) recién sintetizado se transforma en un ARN mensajero maduro ( ARNm ). Funciona eliminando todos los intrones (regiones no codificantes del ARN) y uniendo nuevamente los exones (regiones codificantes). En el caso de los genes codificados en el núcleo , el empalme ocurre en el núcleo durante o inmediatamente después de la transcripción . Para aquellos genes eucariotas que contienen intrones, el empalme suele ser necesario para crear una molécula de ARNm que pueda traducirse en proteína . Para muchos intrones eucariotas, el empalme ocurre en una serie de reacciones catalizadas por el espliceosoma , un complejo de pequeñas ribonucleoproteínas nucleares ( snRNP ). Existen intrones autoempalmables , es decir, ribozimas que pueden catalizar su propia escisión de su molécula de ARN parental. El proceso de transcripción, empalme y traducción se denomina expresión génica , el dogma central de la biología molecular .

Proceso de empalme de ARN

Vías de empalme

En la naturaleza se dan varios métodos de empalme de ARN; el tipo de empalme depende de la estructura del intrón empalmado y de los catalizadores necesarios para que se produzca el empalme.

complejo espliceosómico

Intrones

La palabra intrón deriva de los términos región intragénica [ 1 ] e intracistrón [ 2 ] , es decir , un segmento de ADN ubicado entre dos exones de un gen . El término intrón se refiere tanto a la secuencia de ADN dentro de un gen como a la secuencia correspondiente en el transcrito de ARN no procesado. Como parte de la vía de procesamiento del ARN, los intrones se eliminan mediante el empalme del ARN, ya sea poco después o simultáneamente con la transcripción [ 3 ] . Los intrones se encuentran en los genes de la mayoría de los organismos y muchos virus. Pueden estar ubicados en una amplia gama de genes, incluidos aquellos que generan proteínas , ARN ribosómico (ARNr) y ARN de transferencia (ARNt) [ 4 ] .

Dentro de los intrones, se requiere un sitio donador (extremo 5' del intrón), un sitio de ramificación (cerca del extremo 3' del intrón) y un sitio aceptor (extremo 3' del intrón) para el empalme. El sitio donador de empalme incluye una secuencia GU casi invariable en el extremo 5' del intrón, dentro de una región más grande y menos conservada. El sitio aceptor de empalme en el extremo 3' del intrón termina el intrón con una secuencia AG casi invariable. Aguas arriba (hacia el extremo 5') de AG hay una región rica en pirimidinas (C y U), o tracto de polipirimidinas . Más arriba del tracto de polipirimidinas está el punto de ramificación, que incluye un nucleótido de adenina involucrado en la formación del lazo. [ 5 ] [ 6 ] La secuencia consenso para un intrón (en notación de ácidos nucleicos IUPAC ) es: GG-[corte]-GURAGU (sitio donador) ... secuencia del intrón ... YURAC (secuencia de ramificación 20-50 nucleótidos aguas arriba del sitio aceptor) ... Y-rica-NCAG-[corte]-G (sitio aceptor). [ 7 ] Sin embargo, se observa que la secuencia específica de los elementos de empalme intrónicos y el número de nucleótidos entre el punto de ramificación y el sitio aceptor 3' más cercano afectan la selección del sitio de empalme. [ 8 ] [ 9 ] Además, las mutaciones puntuales en el ADN subyacente o los errores durante la transcripción pueden activar un sitio de empalme críptico en una parte del transcrito que normalmente no se empalma. Esto da como resultado un ARN mensajero maduro con una sección faltante de un exón. De esta manera, una mutación puntual , que de otro modo podría afectar solo a un solo aminoácido, puede manifestarse como una deleción o truncamiento en la proteína final.

Límite intrón-exón en el pre-ARNm 1 - Sitio de empalme 3' 2 - Tracto de polipirimidina 3 - Sitio de ramificación 4 - Sitio de empalme 5'

Formación y actividad

El empalme es catalizado por el espliceosoma , un gran complejo de ARN y proteínas compuesto por cinco ribonucleoproteínas nucleares pequeñas ( snRNP ). El ensamblaje y la actividad del espliceosoma ocurren durante la transcripción del pre-ARNm. Los componentes de ARN de las snRNP interactúan con el intrón y participan en la catálisis. Se han identificado dos tipos de espliceosomas (mayor y menor) que contienen diferentes snRNP .

  • Complejo E
    • La snRNP U1 se une a la secuencia GU en el sitio de empalme 5' de un intrón;
    • El factor de empalme 1 se une a la secuencia del punto de ramificación del intrón;
    • La proteína U2AF1 se une al sitio de empalme 3' del intrón;
    • U2AF2 se une al tracto de polipirimidina; [ 13 ]
  • Complejo A (pre-espliceosoma)
    • La snRNP U2 desplaza a SF1 y se une a la secuencia del punto de ramificación, y el ATP se hidroliza;
  • Complejo B (espliceosoma precatalítico)
    • El trímero snRNP U5/U4/U6 se une, y el snRNP U5 se une a los exones en el sitio 5', mientras que U6 se une a U2;
  • Complejo B*
    • La snRNP U1 se libera, la U5 se desplaza del exón al intrón y la U6 se une al sitio de empalme 5';
  • Complejo C (espliceosoma catalítico)
    • Se libera U4, U6/U2 cataliza la transesterificación, haciendo que el extremo 5' del intrón se ligue a la A del intrón y forme un lazo, U5 se une al exón en el sitio de empalme 3', y el sitio 5' se escinde, dando como resultado la formación del lazo;
  • Complejo C* (complejo post-espliceosómico)
    • U2/U5/U6 permanecen unidos al lazo, y el sitio 3' se escinde y los exones se ligan mediante hidrólisis de ATP. El ARN empalmado se libera, el lazo se libera y se degrada, [ 14 ] y las snRNP se reciclan.
Este tipo de empalme se denomina empalme canónico o vía del lazo , que representa más del 99 % del empalme. Por el contrario, cuando las secuencias flanqueantes intrónicas no siguen la regla GU-AG, se dice que ocurre un empalme no canónico (véase «espliceosoma menor» más adelante). [ 15 ]
  • El espliceosoma menor es muy similar al espliceosoma mayor, pero en lugar de eso, elimina intrones raros con secuencias de sitios de empalme diferentes. Mientras que los espliceosomas menor y mayor contienen la misma snRNP U5 , el espliceosoma menor tiene snRNP diferentes pero funcionalmente análogas para U1, U2, U4 y U6, que se denominan respectivamente U11 , U12 , U4atac y U6atac . [ 16 ]

Empalme recursivo

En la mayoría de los casos, el empalme elimina los intrones como unidades individuales de los transcritos de ARNm precursores . Sin embargo, en algunos casos, especialmente en ARNm con intrones muy largos, el empalme ocurre en etapas, eliminando primero una parte del intrón y luego el intrón restante en una etapa posterior. Esto se descubrió por primera vez en el gen Ultrabithorax ( Ubx ) de la mosca de la fruta, Drosophila melanogaster , y en algunos otros genes de Drosophila , pero también se han reportado casos en humanos. [ 17 ] [ 18 ]

Empalme trans

El trans-splicing es una forma de empalme que elimina intrones o outrones y une dos exones que no se encuentran dentro del mismo transcrito de ARN. [ 19 ] El trans-splicing puede ocurrir entre dos pre-ARNm endógenos diferentes o entre un ARN endógeno y uno exógeno (como los de virus) o ARN artificiales. [ 20 ]

Autoempalme

El autoescisión ocurre en intrones poco frecuentes que forman una ribozima , desempeñando las funciones del espliceosoma únicamente mediante ARN. Existen tres tipos de intrones autoescindibles: Grupo I , Grupo II y Grupo III . Los intrones de los Grupos I y II realizan un escisión similar a la del espliceosoma, pero sin necesidad de proteínas. Esta similitud sugiere que los intrones de los Grupos I y II podrían estar relacionados evolutivamente con el espliceosoma. La autoescisión también podría ser muy antigua y haber existido en un mundo de ARN anterior a la aparición de las proteínas.

Dos transesterificaciones caracterizan el mecanismo mediante el cual se empalman los intrones del grupo I:

  1. El grupo 3'OH de un nucleósido de guanina libre o de un cofactor nucleotídico (GMP, GDP, GTP) ataca al fosfato en el sitio de empalme 5'.
  2. El grupo 3'OH del exón 5' se convierte en un nucleófilo y la segunda transesterificación da como resultado la unión de los dos exones.

El mecanismo mediante el cual se empalman los intrones del grupo II (dos reacciones de transesterificación ) es el siguiente:

  1. El 2'OH de una adenosina específica en el intrón (también conocido como el "punto de ramificación") ataca el sitio de empalme 5', formando así el lazo .
  2. El grupo 3'OH del exón 5' desencadena la segunda transesterificación en el sitio de empalme 3', uniendo así los exones.

Tanto los intrones del grupo I como del grupo II utilizan dos iones de magnesio en el núcleo catalítico para catalizar la reacción de empalme, el mismo mecanismo catalítico que utiliza el espliceosoma. [ 21 ] La caracterización estructural detallada revela que el intrón del grupo II presenta similitudes significativas con el espliceosoma en términos del reconocimiento de la adenosina en el punto de ramificación y la dinámica estructural durante los dos pasos de la transesterificación. [ 22 ]

empalme de ARNt

El empalme de ARNt (o similar) es otra forma poco común de empalme que suele ocurrir en el ARNt. La reacción de empalme implica una bioquímica diferente a la de las vías de espliceosoma y autoempalme.

En la levadura Saccharomyces cerevisiae , un heterotetrámero de endonucleasa de empalme de ARNt de levadura , compuesto por TSEN54 , TSEN2 , TSEN34 y TSEN15 , escinde el pre-ARNt en dos sitios en el bucle aceptor para formar un ARNt de mitad 5', que termina en un grupo fosfodiéster cíclico 2',3', y un ARNt de mitad 3', que termina en un grupo hidroxilo 5', junto con un intrón descartado. [ 23 ] La quinasa de ARNt de levadura luego fosforila el grupo hidroxilo 5' usando trifosfato de adenosina . La fosfodiesterasa cíclica de ARNt de levadura escinde el grupo fosfodiéster cíclico para formar un extremo 3' fosforilado en 2'. La ligasa de ARNt de levadura agrega un grupo monofosfato de adenosina al extremo 5' de la mitad 3' y une las dos mitades. [ 24 ] Luego, la 2'-fosfotransferasa dependiente de NAD elimina el grupo 2'-fosfato. [ 25 ] [ 26 ]

Empalme SOS

El empalme SOS se descubrió en Caenorhabditis elegans , donde protege los genes de la alteración mediada por transposones de ADN mediante la eliminación de elementos transponibles (TE) de los ARNm . Este proceso también ocurre en humanos y opera independientemente del espliceosoma . Se requieren tres proteínas para el empalme SOS: AKAP17A (una proteína de unión a ARNm); RTCB (una ARN ligasa ) y CAAP1 (que conecta RTCB y AKAP17A). [ 27 ]

Evolución

El empalme ocurre en los tres dominios de la vida; sin embargo, la extensión y los tipos de empalme pueden variar considerablemente entre las principales divisiones. Los eucariotas empalman muchos ARN mensajeros codificantes de proteínas y algunos ARN no codificantes . Los procariotas , en cambio, empalman ARN no codificantes . Otra diferencia importante entre estos dos grupos de organismos es que los procariotas carecen por completo de la vía del espliceosoma.

Debido a que los intrones del espliceosoma no se conservan en todas las especies, existe un debate sobre cuándo evolucionó el empalme del espliceosoma. Se han propuesto dos modelos: el modelo de intrón tardío y el modelo de intrón temprano (véase evolución del intrón ).

Mecanismo bioquímico

Diagrama que ilustra la bioquímica de dos pasos del empalme.

El empalme del espliceosoma y el autoempalme implican un proceso bioquímico de dos pasos. Ambos pasos implican reacciones de transesterificación que ocurren entre nucleótidos de ARN. Sin embargo, el empalme del ARNt es una excepción y no ocurre por transesterificación. [ 28 ]

Las reacciones de transesterificación del espliceosoma y del autoempalme ocurren mediante dos reacciones de transesterificación secuenciales. Primero, el 2'OH de un nucleótido específico del punto de ramificación dentro del intrón, definido durante el ensamblaje del espliceosoma, realiza un ataque nucleofílico sobre el primer nucleótido del intrón en el sitio de empalme 5', formando el intermedio lazo . Segundo, el 3'OH del exón 5' liberado realiza un ataque nucleofílico sobre el primer nucleótido que sigue al último nucleótido del intrón en el sitio de empalme 3', uniendo así los exones y liberando el lazo del intrón. [ 29 ]

Empalme alternativo

En muchos casos, el proceso de empalme puede crear una gama de proteínas únicas al variar la composición de exones del mismo ARNm. Este fenómeno se denomina entonces empalme alternativo . El empalme alternativo puede ocurrir de muchas maneras. Los exones pueden extenderse u omitirse, o los intrones pueden conservarse. Se estima que el 95 % de los transcritos de genes multiexónicos experimentan empalme alternativo, algunos de los cuales ocurren de manera específica de tejido y/o bajo condiciones celulares específicas. [ 30 ] El desarrollo de la tecnología de secuenciación de ARNm de alto rendimiento puede ayudar a cuantificar los niveles de expresión de las isoformas de empalme alternativo. Los niveles de expresión diferencial entre tejidos y linajes celulares permitieron desarrollar enfoques computacionales para predecir las funciones de estas isoformas. [ 31 ] [ 32 ] Dada esta complejidad, el empalme alternativo de los transcritos de pre-ARNm está regulado por un sistema de proteínas transactivadoras (activadores y represores) que se unen a sitios cisactivadores o "elementos" (potenciadores y silenciadores) en el propio transcrito de pre-ARNm. Estas proteínas y sus respectivos elementos de unión promueven o reducen el uso de un sitio de empalme particular. La especificidad de unión proviene de la secuencia y estructura de los elementos cis, por ejemplo, en el VIH-1 hay muchos sitios de empalme donadores y aceptores. Entre los diversos sitios de empalme, ssA7, que es el sitio aceptor 3', se pliega en tres estructuras de tallo-bucle, es decir, el silenciador de empalme intrónico (ISS), el potenciador de empalme exónico (ESE) y el silenciador de empalme exónico (ESSE3). La estructura en solución del silenciador de empalme intrónico y su interacción con la proteína huésped hnRNPA1 brindan información sobre el reconocimiento específico. [ 33 ] Sin embargo, lo que aumenta la complejidad del empalme alternativo es que los efectos de los factores reguladores a menudo dependen de la posición. Por ejemplo, un factor de empalme que actúa como activador del empalme cuando se une a un elemento potenciador intrónico puede actuar como represor cuando se une a su elemento de empalme en el contexto de un exón, y viceversa. [ 34 ] Además de los efectos dependientes de la posición de los elementos potenciadores y silenciadores, la ubicación del punto de ramificación (es decir, la distancia aguas arriba del sitio aceptor 3' más cercano) también afecta al empalme. [ 8 ] La estructura secundaria del transcrito de pre-ARNm también desempeña un papel en la regulación del empalme, como al reunir elementos de empalme o al enmascarar una secuencia que de otro modo serviría como elemento de unión para un factor de empalme. [ 35 ] [ 36 ]

Función de las manchas nucleares en el empalme del ARN

El empalme del pre-ARNm se produce en todo el núcleo, y una vez generado el ARNm maduro, se transporta al citoplasma para su traducción. Tanto en células vegetales como animales, las manchas nucleares son regiones con altas concentraciones de factores de empalme. Anteriormente se creía que estas manchas eran meros centros de almacenamiento de factores de empalme. Sin embargo, ahora se sabe que las manchas nucleares ayudan a concentrar los factores de empalme cerca de los genes que se encuentran físicamente próximos a ellas. Los genes ubicados más lejos de las manchas también pueden transcribirse y empalmarse, pero su empalme es menos eficiente en comparación con los que están más cerca de las manchas. Las células pueden variar la posición genómica de sus genes con respecto a las manchas nucleares como mecanismo para modular la expresión génica mediante el empalme. [ 37 ]

Función del empalme/empalme alternativo en la integración del VIH

El proceso de empalme está vinculado con la integración del VIH , ya que el VIH-1 ataca genes altamente empalmados. [ 38 ]

Respuesta de empalme al daño del ADN

El daño al ADN afecta a los factores de empalme al alterar su modificación postraduccional , localización, expresión y actividad. [ 39 ] Además, el daño al ADN a menudo interrumpe el empalme al interferir con su acoplamiento a la transcripción . El daño al ADN también tiene un impacto en el empalme y el empalme alternativo de genes íntimamente asociados con la reparación del ADN . [ 39 ] Por ejemplo, los daños al ADN modulan el empalme alternativo de los genes de reparación del ADN Brca1 y Ercc1 .

Manipulación experimental del empalme

Los eventos de empalme pueden alterarse experimentalmente [ 40 ] [ 41 ] mediante la unión de oligonucleótidos antisentido que bloquean el estérico , como morfolinos o ácidos nucleicos peptídicos , a los sitios de unión de snRNP, al nucleótido del punto de ramificación que cierra el lazo, [ 42 ] o a los sitios de unión de elementos reguladores del empalme. [ 43 ]

El uso de oligonucleótidos antisentido para modular el empalme ha demostrado ser muy prometedor como estrategia terapéutica para diversas enfermedades genéticas causadas por defectos en el empalme. [ 44 ]

Estudios recientes han demostrado que el empalme de ARN puede ser regulado por una variedad de modificaciones epigenéticas, incluyendo la metilación del ADN y las modificaciones de las histonas. [ 45 ]

Errores de empalme y variación

Se ha sugerido que un tercio de todas las mutaciones causantes de enfermedades afectan al empalme . [ 34 ] Los errores comunes incluyen:

  • Mutación de un sitio de empalme que resulta en la pérdida de la función de dicho sitio. Esto conlleva la exposición de un codón de parada prematuro , la pérdida de un exón o la inclusión de un intrón.
  • Mutación de un sitio de empalme que reduce la especificidad. Puede resultar en una variación en la ubicación del empalme, causando la inserción o eliminación de aminoácidos o, más probablemente, una alteración del marco de lectura .
  • Desplazamiento de un sitio de empalme, que conlleva la inclusión o exclusión de más ARN del esperado, dando como resultado exones más largos o más cortos.

Aunque muchos errores de empalme están protegidos por un mecanismo de control de calidad celular denominado degradación de ARNm mediada por codones de terminación prematura (NMD), [ 46 ] también existen varias enfermedades relacionadas con el empalme, como se sugirió anteriormente. [ 47 ]

Es probable que las diferencias alélicas en el empalme del ARNm constituyan una fuente común e importante de diversidad fenotípica a nivel molecular, además de su contribución a la susceptibilidad a enfermedades genéticas. De hecho, estudios del genoma completo en humanos han identificado una variedad de genes que están sujetos a un empalme específico de alelos.

En las plantas, la variación en la tolerancia al estrés por inundación se correlacionó con el empalme alternativo inducido por el estrés de los transcritos asociados con la gluconeogénesis y otros procesos. [ 48 ]

Empalme de proteínas

Además del ARN, las proteínas también pueden sufrir empalme. Si bien los mecanismos biomoleculares son diferentes, el principio es el mismo: se eliminan partes de la proteína, llamadas inteínas en lugar de intrones. Las partes restantes, llamadas exteínas en lugar de exones, se fusionan. El empalme de proteínas se ha observado en una amplia gama de organismos, incluyendo bacterias, arqueas , plantas, levaduras y humanos. [ 49 ]

Empalme y génesis de los circRNAs

La existencia del empalme inverso se sugirió por primera vez en 2012. [ 50 ] Este empalme inverso explica la génesis de los ARN circulares resultantes de la unión exacta entre el límite 3' de un exón con el límite 5' de un exón ubicado corriente arriba. [ 51 ] En estos ARN circulares exónicos, la unión es un enlace 3'-5' clásico.

La exclusión de secuencias intrónicas durante el empalme también puede dejar rastros, en forma de ARN circulares. [ 52 ] En algunos casos, el lazo intrónico no se destruye y la parte circular permanece como un circRNA derivado del lazo [ 53 ] . En estos ARN circulares derivados del lazo, la unión es un enlace 2'-5'.

Véase también

Referencias

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