Hispanopedia WikiLa toxina adenilato ciclasa ( CyaA ) es liberada por la bacteria Bordetella pertussis mediante el sistema de secreción tipo 1 ( T1SS ) y liberada en el tracto respiratorio del huésped para suprimir su defensa inmunitaria innata temprana y la posterior defensa inmunitaria adaptativa. [ 1 ]
La CyaA desempeña un papel fundamental en las fases iniciales de la colonización de las vías respiratorias. Es capaz de anular instantáneamente la explosión oxidativa bactericida, así como la capacidad de eliminación opsonofagocítica de los neutrófilos y macrófagos . Como resultado, permite el establecimiento de la infección por Bordetella en la mucosa de las vías respiratorias y promueve la evasión inmunitaria de B. pertussis, al afectar a las células inmunitarias del huésped. [ 1 ]
Estructura
La toxina es un polipéptido de 1706 residuos que consta de una enzima adenilato ciclasa (AC) N-terminal de aproximadamente 400 residuos, unida a una porción característica de hemolisina RTX (Hly) de aproximadamente 1300 residuos. Esta porción Hly consta de cuatro subdominios funcionales: (i) un dominio hidrofóbico formador de poros; (ii) un dominio de activación, con dos residuos de lisina acilados postraduccionalmente; (iii) un dominio RTX de unión al receptor que consta de aproximadamente 40 repeticiones típicas de nonapéptidos RTX de unión al calcio; y (iv) una señal de secreción C-terminal no procesada reconocida por un sistema de secreción bacteriana de tipo I (T1SS). [ 2 ]
Modo de acción en las células huésped
Una vez dentro de las células huésped, CyaA se une al receptor del complemento 3 (CR3), la integrina αMβ2 también conocida como CD11b/CD18 o Mac-1. Luego, la toxina transloca su dominio enzimático AC a través de la membrana citoplasmática de las células mieloides que expresan CR3 , como macrófagos, neutrófilos y células dendríticas. [ 1 ]
La inserción en la membrana celular produce una entrada de iones de calcio que conduce a la escisión de la talina mediada por calpaína. El complejo CyaA–CR3 se reubica en las balsas lipídicas y el dominio AC se transloca a través de la membrana celular hacia la región transmembrana, donde se agrupan complejos de señalización, como la proteína quinasa A. [ 3 ]
Dentro de las células, la enzima AC se une a la calmodulina y cataliza la conversión no regulada de ATP en la molécula mensajera clave 3',5'-monofosfato de adenosina cíclico (AMPc). El AMPc es responsable de la inactivación de las actividades bactericidas de las células diana. La parte hemolisina RTX de CyaA es funcionalmente independiente del dominio AC y forma poros oligoméricos selectivos de cationes que permiten que los iones de potasio citosólicos se filtren de las células a través de la membrana celular. [ 3 ]
Interferencia con la defensa inmunitaria
La rápida producción de niveles muy altos de AMPc intracelular en las células inmunitarias que expresan CD11b y que entran en contacto con CyaA interfiere inmediatamente con las funciones fisiológicas de los fagocitos. [ 1 ] En monocitos y macrófagos, la señalización de AMPc producida por CyaA a través de la vía AMPc/proteína quinasa A (PKA) bloquea la producción de especies reactivas de oxígeno (ROS). Esto también detiene la captación de partículas opsonizadas mediada por el complemento. A dosis más altas de CyaA, también se inhibe la fagocitosis mediada por FcR. [ 4 ]
A través de la señalización de cAMP, CyaA también altera la maduración de las células dendríticas desencadenada por TLR, inhibiendo la secreción de IL-12 y TNF-α proinflamatorias y potenciando la producción de IL-10 y la expansión de Treg, previniendo la inducción de respuestas inmunitarias adaptativas a las infecciones por Bordetella. [ 5 ]
La actividad enzimática AC de CyaA también parece prolongar la supervivencia intracelular de bacterias B. pertussis internalizadas (invasoras) no opsonizadas que ingresan a macrófagos humanos y murinos mediante un mecanismo no fagocítico. [ 4 ]
Véase también
Referencias
- 1 2 3 4 Fedele G, Schiavoni I, Adkins I, Klimova N, Sebo P (septiembre de 2017). "Invasión de células dendríticas, macrófagos y neutrófilos por la toxina adenilato ciclasa de Bordetella: un movimiento subversivo para engañar a la inmunidad del huésped" . Toxins . 9 ( 10): 293. doi : 10.3390/toxins9100293 . PMC 5666340. PMID 28934122 .
- ↑ Novak J, Cerny O, Osickova A, Linhartova I, Masin J, Bumba L, et al. (septiembre de 2017). " Relaciones estructura-función subyacentes a la capacidad de la toxina adenilato ciclasa de Bordetella para desarmar a los fagocitos del huésped" . Toxins . 9 (10): 300. doi : 10.3390/toxins9100300 . PMC 5666347. PMID 28946636 .
- 1 2 Bumba L, Masin J, Fiser R, Sebo P (mayo de 2010). Bradley KA (ed.). "Relaciones estructura-función subyacentes a la capacidad de la toxina adenilato ciclasa de Bordetella para desarmar a los fagocitos del huésped" . PLOS Pathogens . 6 (5) e1000901. doi : 10.1371/journal.ppat.1000901 . PMC 2869314. PMID 20485565 .
- 1 2 Kamanova J, Kofronova O, Masin J, Genth H, Vojtova J, Linhartova I, et al. (octubre de 2008). "La toxina de la adenilato ciclasa subvierte la función del fagocito mediante la inhibición de RhoA y la formación de ondulaciones improductivas" . Journal of Immunology . 181 (8): 5587– 97. doi : 10.4049/jimmunol.181.8.5587 . PMID 18832717 .
- ↑ Sebo P, Osicka R, Masin J (octubre de 2014). "Relevancia de la toxina-hemolisina de la adenilato ciclasa para las vacunas contra la tos ferina". Expert Review of Vaccines . 13 (10): 1215–27 . doi : 10.1586/14760584.2014.944900 . PMID 25090574. S2CID 27038032 .
- CE 4.6.1
- Tos ferina