Sintetasas de ciclodipéptidos

Las sintetasas de ciclodipéptidos (CDPS) son una familia recientemente definida de enzimas formadoras de enlaces peptídicos que son responsables de la biosíntesis independiente de los ribosomas de varios ciclodipéptidos, que son los precursores de muchos productos naturales con importantes actividades biológicas. ^{[1] [2]} Como sustrato para esta síntesis, las CDPS utilizan dos aminoácidos activados como aminoacil-ARNt (aa-ARNt), desviándolos así de la maquinaria ribosómica. ^{[3] [4] [5]} El primer miembro de esta familia fue identificado en 2002 durante la caracterización de la vía biosintética de la albonoursina en Streptomyces noursei . ^[6] Las CDPS están presentes en bacterias, hongos y células animales. ^[7]

Desde 2002, cuando se realizó la primera descripción de un CDPS, hasta ahora, el número de CDPS reportados en bases de datos ha experimentado un crecimiento significativo (800 en junio de 2017). Es probable que estos ciclopéptidos estén implicados en numerosas rutas biosintéticas. Sin embargo, la diversidad de sus productos ha sido poco explorada. Se ha descrito la actividad de 32 nuevos CPDS. ^[8] Este hecho eleva el número de CDPS caracterizados experimentalmente hasta 100 (aproximadamente). Además, esta investigación ha identificado varias secuencias de consenso asociadas a la formación de un ciclodipéptido específico, mejorando el modelo predictivo de especificidad de CDPS. Este método de predicción mejorado facilita el desciframiento de rutas independientes de CDPS. ^[9]

Las CDPS no tienen una estructura específica, ya que cada una tiene su función específica, pero aún así tienen arquitecturas comunes, como un dominio de plegamiento de Rossmann . Las CDPS son monómeros que muestran una fuerte similitud estructural con los dominios catalíticos de las aminoacil tRNA sintetasas de clase Ic : ambas familias, CDPS y aaRS de clase Ic, tienen un dominio de plegamiento de Rossmann y sus estructuras se pueden superponer mostrando muchas analogías estructurales.

Las CDPS se caracterizan por tener un bolsillo profundo accesible a la superficie, rodeado por los residuos catalíticos, que es donde tiene lugar la catálisis de la formación del enlace amida . Esta estructura está ubicada de manera similar al bolsillo de unión del aminoacilo en las aaRS , lo que lleva a pensar que las CDPS evolucionaron a partir de las aaRS de clase Ic .

Sin embargo, las CDPS y las aaRS presentan diferencias sustanciales, como la ausencia de motivos de unión a ATP en las CDPS, dado que estas utilizan, a diferencia de las aaRS , aminoácidos que ya han sido activados . ^[3]

En un principio se pensó que las sintetasas de péptidos no ribosomales (NRPS) eran las responsables de la construcción de CDP, ya sea a través de vías biosintéticas específicas o con la liberación prematura de intermediarios dipeptidílicos mientras se realizaba el proceso de elongación . ^[10] A raíz del descubrimiento de AlbC, una enzima con la capacidad de crear específicamente CDP utilizando ARNt cargados como sustratos, se descubrió que existía una segunda ruta para la producción de ciclodipéptidos. ^[11]

El ciclo catalítico de las CDPS comienza con la unión del primer ARNt aa , con su aminoacilo transferido a un residuo de serina conservado para formar un intermediario aminoacilo-enzima. El segundo ARNt aa interactúa con este intermediario de modo que su aminoacilo se transfiere al aminoacilo-enzima para formar un intermediario dipeptidilo-enzima. Finalmente, el dipeptidilo pasa por una ciclización intramolecular que conduce al ciclodipéptido final. ^[3]

Los CDPS se pueden dividir en dos subfamilias distintas llamadas NYH y XYP , que se distinguen según los residuos conservados dentro de sus respectivos sitios activos , lo que permite a los expertos predecir sus sustratos aminoacil-ARNt. ^{[7] [3]} Ambas subfamilias difieren principalmente en la primera mitad de su plegamiento de Rossmann , estas dos estructuras corresponden a dos soluciones estructurales diferentes para facilitar la reactividad del residuo de serina catalítica. ^[12] Se han identificado algunas estructuras cristalinas de NYH . La estructura de estos CDPS contiene un dominio de plegamiento de Rossmann .

NYH forma un grupo más grande que XYP, por lo tanto, hay más información sobre ellos que sobre la subfamilia XYP. ^[3]

Los genes que codifican CDPS se encuentran en ubicaciones genómicas con genes que codifican enzimas biosintéticas adicionales (CDPS DmtB1 es un ejemplo, codificado por el gen del locus dmt1). Estas enzimas biosintéticas adicionales son, por ejemplo: oxidorreductasas , preniltransferasas , metiltransferasas o ciclasas y algunas proteínas como las del citocromo P450 . ^{[13] [14]}

Recientemente, la bioinformática está diseñando una forma de predecir los productos de CDPS para comprender mejor cómo funciona su proceso catalítico. Además, la investigación ha sacado a la luz mucha información química sobre las vías de CDPS. Diferentes proyectos también pueden crear diversidad química. ^[13]

La importancia de la producción de ciclodipéptidos ha atraído una inmensa atención debido a sus propiedades, no sólo como antifúngicos o antibacterianos sino también como diana biológica . Es por ello que una parte importante de los productos farmacéuticos contienen CDP. ^{[13] [4]}

• Péptido cíclico
• Aminoacil ARNt sintetasa

En referencia a elongación , busque "Parte de la transcripción del ADN en ARNm".