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Ciclótido

En bioquímica , los ciclótidos son péptidos pequeños ricos en disulfuro aislados de plantas. [1] Por lo general, contienen entre 28 y 37 aminoácidos y se caracterizan por su est...

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En bioquímica , los ciclótidos son péptidos pequeños ricos en disulfuro aislados de plantas. [1] Por lo general, contienen entre 28 y 37 aminoácidos y se caracterizan por su estructura peptídica ciclada de cabeza a cola y la disposición entrelazada de sus tres enlaces disulfuro . Estas características combinadas se han denominado motivo de nudo de cistina cíclico (CCK). Hasta la fecha, se han aislado y caracterizado más de 100 ciclótidos de especies de las familias Rubiaceae , Violaceae y Cucurbitaceae . También se han identificado ciclótidos en familias importantes para la agricultura, como Fabaceae y Poaceae . [2] [3] [4]

Estructura

Los ciclótidos tienen una estructura tridimensional bien definida debido a sus enlaces disulfuro entrelazados y a su estructura principal de péptidos cíclicos . Los bucles de la estructura principal y los residuos seleccionados están etiquetados en la estructura para ayudar a la orientación. La secuencia de aminoácidos (representación de aminoácidos de una sola letra) para este péptido se indica en el diagrama de secuencia de la derecha. Una de las características interesantes de los péptidos cíclicos es que el conocimiento de la secuencia del péptido no revela la cabeza y la cola ancestrales; para esto se requiere el conocimiento de la secuencia del gen . [5] En el caso de kalata B1, los aminoácidos glicina (G) y asparagina (N) indicados son los residuos terminales que están unidos en un enlace peptídico para ciclar el péptido.

Función biológica

El efecto retardante del crecimiento del péptido cíclico Kalata B1 sobre el crecimiento y desarrollo de Helicoverpa punctigera , una oruga del orden Lepidopteran . [6]

Se ha informado que los ciclótidos tienen una amplia gama de actividades biológicas, incluidas las actividades anti- VIH , insecticidas , antitumorales , antiincrustantes, antimicrobianas , hemolíticas , antagonismo de la neurotensina , inhibición de la tripsina y uterotónicas . [7] [8] [9] La capacidad de inducir contracciones uterinas fue lo que impulsó el descubrimiento inicial de kalata B1. [10]

La potente actividad insecticida de los ciclótidos kalata B1 y kalata B2 ha impulsado la creencia de que los ciclótidos actúan como agentes de defensa de las plantas hospedantes. Las observaciones de que pueden estar presentes docenas o más de ciclótidos en una sola planta y que la arquitectura de los ciclótidos comprende un núcleo conservado sobre el que se despliega una serie de bucles hipervariables sugieren que los ciclótidos pueden ser capaces de atacar a muchas plagas/patógenos simultáneamente. [11]

Secuencias de aminoácidos

El análisis del conjunto de ciclótidos conocidos revela muchas similitudes de secuencia que son importantes para comprender sus propiedades fisicoquímicas únicas , sus bioactividades y su homología .

Los ciclótidos se dividen en dos subfamilias estructurales principales. Los ciclótidos de Moebius, los menos comunes de los dos, contienen una cis -prolina en el bucle 5 que induce un giro local de 180° en la cadena principal (por lo que se asemejan a una banda de Möbius ), mientras que los ciclótidos de pulsera no la contienen. Existe una variación menor en las secuencias dentro de estas subfamilias que entre ellas. Una tercera subfamilia de ciclótidos son los inhibidores de tripsina y son más homólogos a una familia de inhibidores de tripsina no cíclicos de plantas de calabaza conocidos como knottins o inhibidores de nudos de cistina [12] que a los otros ciclótidos.

Es conveniente analizar las secuencias en términos de los segmentos de la cadena principal, o bucles, entre los residuos de cisteína sucesivos . Los seis residuos de cisteína están absolutamente conservados en todo el conjunto de ciclótidos y presumiblemente contribuyen a preservar el motivo CCK. Aunque las cisteínas parecen esenciales para mantener el plegamiento general, se cree que varios otros residuos altamente conservados en los ciclótidos proporcionan estabilidad adicional. [13]

En todos los ciclótidos conocidos, el bucle 1 es el más conservado. Aparte de los seis residuos de cisteína, los residuos de ácido glutámico y serina / treonina del bucle 1 son los únicos residuos que tienen una identidad del 100 % en las subfamilias de la pulsera y de Möbius. Además, el residuo restante de este bucle presenta solo un cambio conservador, es decir, glicina / alanina . Se cree que este bucle desempeña un papel importante en la estabilización de la estructura del ciclótido a través de la unión de hidrógeno con residuos de los bucles 3 y 5.

Los bucles 2-6 también tienen características altamente conservadas, incluyendo la presencia ubicua de un solo aminoácido en el bucle 4 que probablemente esté involucrado en el enlace de hidrógeno entre cadenas laterales. Otros residuos conservados incluyen un residuo que contiene hidroxilo en el bucle 3, un residuo de glicina en la posición final del bucle 3, un residuo básico y un residuo de prolina en la penúltima posición en el bucle 5 de los ciclótidos de pulsera y Möbius respectivamente, y un residuo de asparagina (u ocasionalmente ácido aspártico ) en el punto de ciclización putativo [5] [6] [14] en el bucle 6. Es interesante notar que no solo ciertos residuos están altamente conservados, sino también los ángulos de la cadena principal y lateral.

Los programas de detección recientes sugieren que el número de secuencias de ciclótidos puede llegar pronto a miles, por lo que [15] se ha desarrollado una base de datos, CyBase, que ofrece la oportunidad de realizar comparaciones de secuencias y datos de actividad de los ciclótidos. Se conocen otras familias de proteínas circulares en bacterias, plantas y animales y también están incluidas en CyBase. [16]

Una selección de secuencias y fuentes de ciclotidos

Biosíntesis

El precursor del ciclótido se compone de un péptido señal hidrofóbico que dirige al precursor al retículo endoplasmático (RE), un propéptido N-terminal que luego lo dirige a la vacuola , un dominio ciclótido y un propéptido C-terminal final necesario para la ciclización. El dominio ciclótido se pliega en el RE, después de lo cual se transporta a la vacuola y el dominio ciclótido es ciclado por una endopeptidasa de asperginil . ( PDB : 1WN8, 1NB1 ​) [17]

Las plantas son una fuente rica de péptidos cíclicos sintetizados ribosómicamente y modificados postraduccionalmente. Entre estos, los ciclótidos son productos codificados por genes generados a través del procesamiento de una proteína precursora más grande . [5] El gen para el primero de estos precursores es Oak1 (clon número 1 de Oldenlandia affinis kalata), que se demostró que era responsable de la síntesis de kalata B1. [6] La configuración genérica de la proteína precursora consiste en una secuencia señal del retículo endoplásmico , una prorregión no conservada, una región altamente conservada conocida como repetición N-terminal (NTR), el dominio ciclótido maduro y finalmente una cola C-terminal hidrofóbica corta . El dominio ciclótido puede contener una secuencia ciclótida, como en el caso de Oak1 , o múltiples copias separadas por secuencias NTR adicionales como se ve para Oak2 y Oak4 . En las proteínas precursoras que contienen múltiples dominios ciclótidos, estos pueden ser todos secuencias idénticas, como es el caso de Oak4 , o pueden ser ciclótidos diferentes como en Oak2, que contiene secuencias correspondientes a kalata B3 y B6. [17]

Recientemente, la enzima responsable de la ciclización de la cadena principal de los ciclótidos se ha aislado de la planta medicinal Clitoria ternatea . Esta enzima se denominó butelasa 1 de acuerdo con el nombre local de la planta (Bunga Telang Ligase). Se ha demostrado que la butelasa 1 cicla el precursor lineal de kalata B1 con un rendimiento de >95% a una tasa notable de 5,42×10 5 M −1 s −1 . La ligasa también cicla varios péptidos bioactivos de origen animal, como el péptido antimicrobiano humano histatina, la conotoxina del caracol cono y el péptido antimicrobiano de insectos tanatina. [18]

Aplicaciones

La notable estabilidad de los ciclótidos significa que tienen una gama emocionante de aplicaciones potenciales centradas en sus actividades biológicas intrínsecas o en la posibilidad de usar el motivo CCK como un andamio para estabilizar epítopos biológicamente activos . [19] El interés en estos se ha intensificado recientemente con las publicaciones de una metodología química capaz de producir ciclótidos sintéticamente con altos rendimientos, [20] [21] y la susceptibilidad del marco CCK a las sustituciones de aminoácidos. [22] Pero para que las moléculas sean útiles en un entorno terapéutico requieren características biofarmacéuticas útiles como la resistencia a la proteólisis y la permeabilidad de la membrana. El área de superficie interactiva de la membrana y el momento de los ciclótidos son determinantes en la predicción de sus actividades biológicas. [23] Un estudio reciente sobre proteínas relacionadas con el nudo de cistina como candidatos a fármacos mostró que los nudos de cistina permean bien a través de la mucosa del intestino delgado de la rata en relación con los fármacos peptídicos que no son nudos de cistina, como la insulina y la bacitracina . [24] Además, la digestión enzimática de fármacos peptídicos de nudo de cistina se asoció con sólo unas pocas proteasas y se sugirió que esta limitación puede superarse mediante la mutación de sitios de escisión particulares. Por lo tanto, ciertas proteínas de nudo de cistina satisfacen los criterios básicos para la administración de fármacos y representan nuevos candidatos interesantes como andamios para la administración de fármacos peptídicos. [24] La amplia gama de actividades intrínsecas de los ciclótidos también sigue siendo prometedora para una amplia gama de aplicaciones en los campos agrícolas contra insectos y nematodos, especialmente los de Clitoria ternatea . [25] [26]

Historia

Kalata (2002) de Julian Voss-Andreae . La escultura que aparece en la imagen se basa en las coordenadas atómicas de Kalata B1. [27]
Una tribu africana utilizaba un té elaborado a partir de la planta Oldenlandia affinis para inducir el parto y facilitarlo.

Durante una misión de socorro de la Cruz Roja en la República Democrática del Congo durante la década de 1960, un médico noruego, Lorents Gran, observó que durante el parto algunas mujeres africanas utilizaban un té medicinal elaborado con las hojas de la planta Oldenlandia affinis para inducir el parto y facilitar el nacimiento. [28] Más tarde se determinó que el ingrediente activo era un péptido cíclico, llamado kalata B1, en honor al nombre tradicional del té, kalata-kalata . Aunque los estudios in vivo en ratas confirmaron la actividad uterotónica del péptido purificado, pasaron otros 20 años antes de que se dilucidaran el motivo del nudo de cistina cíclico y la estructura del péptido purificado. [29]

Véase también

Referencias

  1. ^ Craik DJ, Daly NL, Bond T, Waine C (diciembre de 1999). "Ciclótidos vegetales: una familia única de proteínas cíclicas y anudadas que define el motivo estructural del nudo de cistina cíclica". Journal of Molecular Biology . 294 (5): 1327– 36. doi :10.1006/jmbi.1999.3383. PMID  10600388.
  2. ^ Poth AG, Colgrave ML, Lyons RE, Daly NL, Craik DJ (junio de 2011). "Descubrimiento de un origen biosintético inusual para proteínas circulares en legumbres". Actas de la Academia Nacional de Ciencias de los Estados Unidos de América . 108 (25): 10127– 32. Bibcode :2011PNAS..10810127P. doi : 10.1073/pnas.1103660108 . PMC 3121837 . PMID  21593408. 
  3. ^ Nguyen GK, Zhang S, Nguyen NT, Nguyen PQ, Chiu MS, Hardjojo A, Tam JP (julio de 2011). "Descubrimiento y caracterización de nuevos ciclótidos originados a partir de precursores quiméricos que consisten en la cadena a de albúmina-1 y dominios de ciclótidos en la familia Fabaceae". The Journal of Biological Chemistry . 286 (27): 24275– 87. doi : 10.1074/jbc.M111.229922 . PMC 3129208 . PMID  21596752. 
  4. ^ Nguyen GK, Lian Y, Pang EW, Nguyen PQ, Tran TD, Tam JP (febrero de 2013). "El descubrimiento de ciclótidos lineales en la planta monocotiledónea Panicum laxum de la familia Poaceae proporciona nuevos conocimientos sobre la evolución y distribución de los ciclótidos en las plantas". La Revista de Química Biológica . 288 (5): 3370–80.doi : 10.1074 / jbc.M112.415356 . PMC 3561556 . PMID  23195955. 
  5. ^ abc Dutton JL, Renda RF, Waine C, Clark RJ, Daly NL, Jennings CV, Anderson MA, Craik DJ (noviembre de 2004). "Elementos estructurales y de secuencia conservados implicados en el procesamiento de proteínas circulares codificadas por genes" (PDF) . The Journal of Biological Chemistry . 279 (45): 46858– 67. doi : 10.1074/jbc.M407421200 . PMID  15328347.
  6. ^ abc Jennings C, West J, Waine C, Craik D, Anderson M (septiembre de 2001). "Biosíntesis y propiedades insecticidas de los ciclótidos de las plantas: las proteínas anudadas cíclicas de Oldenlandia affinis". Actas de la Academia Nacional de Ciencias de los Estados Unidos de América . 98 (19): 10614– 9. Bibcode :2001PNAS...9810614J. doi : 10.1073/pnas.191366898 . PMC 58514 . PMID  11535828. 
  7. ^ Craik DJ, Daly NL, Mulvenna J, Plan MR, Trabi M (octubre de 2004). "Descubrimiento, estructura y actividades biológicas de los ciclótidos". Current Protein & Peptide Science . 5 (5): 297– 315. doi :10.2174/1389203043379512. PMID  15544527.
  8. ^ Göransson U, Sjögren M, Svangård E, Claeson P, Bohlin L (agosto de 2004). "Efecto antiincrustante reversible de la cicloviolacina O2 contra percebes". Revista de Productos Naturales . 67 (8): 1287– 90. doi :10.1021/np0499719. PMID  15332843.
  9. ^ Gustafson KR, McKee TC, Bokesch HR (octubre de 2004). "Ciclótidos anti-VIH". Current Protein & Peptide Science . 5 (5): 331– 40. doi :10.2174/1389203043379468. PMID  15544529.
  10. ^ Gran L (1970). "Un principio oxitócico encontrado en Oldenlandia affinis DC Una droga indígena congoleña llamada kalata-kalata se utiliza para acelerar el parto". Medd. Nor. Farm. Selsk . 32 (12): 173– 80. Archivado desde el original el 28 de septiembre de 2007.
  11. ^ Gerlach SL, Mondal D (2012). "Las abundantes actividades biológicas de los ciclótidos". Crónicas de jóvenes científicos . 3 (3): 169– 177. doi : 10.4103/2229-5186.99559 .
  12. ^ Chiche L, Heitz A, Gelly JC, Gracy J, Chau PT, Ha PT, Hernandez JF, Le-Nguyen D (octubre de 2004). "Inhibidores de squash: de motivos estructurales a knottins macrocíclicos". Current Protein & Peptide Science . 5 (5): 341– 349. doi :10.2174/1389203043379477. PMID  15551519. S2CID  22477930.
  13. ^ Rosengren KJ, Daly NL, Plan MR, Waine C, Craik DJ (marzo de 2003). "Giros, nudos y anillos en proteínas. Definición estructural del marco de los ciclotidos". The Journal of Biological Chemistry . 278 (10): 8606– 16. doi : 10.1074/jbc.M211147200 . PMID  12482868.
  14. ^ Ireland DC, Colgrave ML, Nguyencong P, Daly NL, Craik DJ (abril de 2006). "Descubrimiento y caracterización de un ciclótido lineal de Viola odorata: implicaciones para el procesamiento de proteínas circulares". Journal of Molecular Biology . 357 (5): 1522– 35. doi :10.1016/j.jmb.2006.01.051. PMID  16488428.
  15. ^ Simonsen SM, Sando L, Ireland DC, Colgrave ML, Bharathi R, Göransson U, Craik DJ (noviembre de 2005). "Un continente de diversidad de péptidos de defensa de las plantas: ciclótidos en Hybanthus (Violaceae) australiano". The Plant Cell . 17 (11): 3176– 89. doi :10.1105/tpc.105.034678. PMC 1276036 . PMID  16199617. 
  16. ^ Craik DJ (marzo de 2006). "Química. Las proteínas sin uniones atan sus cabos sueltos". Science . 311 (5767): 1563– 4. doi :10.1126/science.1125248. PMID  16543448. S2CID  82425866.
  17. ^ ab Shafee, Thomas; Harris, Karen; Anderson, Marilyn (1 de enero de 2015). "Biosíntesis de ciclótidos". En Craik, David J. (ed.). Capítulo ocho: Biosíntesis de ciclótidos . Ciclótidos vegetales. Vol. 76. Academic Press. págs.  227– 269. doi :10.1016/bs.abr.2015.08.005. ISBN 9780128000304.
  18. ^ Nguyen GK, Wang S, Qiu Y, Hemu X, Lian Y, Tam JP (septiembre de 2014). "La butelasa 1 es una ligasa específica de Asx que permite la macrociclación y síntesis de péptidos" (PDF) . Nature Chemical Biology . 10 (9): 732– 8. doi :10.1038/nchembio.1586. hdl :10220/38787. PMID  25038786.
  19. ^ Craik DJ, Simonsen S, Daly NL (marzo de 2002). "Los ciclótidos: nuevos péptidos macrocíclicos como andamiajes en el diseño de fármacos". Current Opinion in Drug Discovery & Development . 5 (2): 251– 60. PMID  11926131.
  20. ^ Gunasekera S, Daly NL, Anderson MA, Craik DJ (septiembre de 2006). "Síntesis química y biosíntesis de la familia de proteínas circulares de los ciclotidos". IUBMB Life . 58 (9): 515– 24. doi : 10.1080/15216540600889532 . PMID  17002979.
  21. ^ Park S, Gunasekera S, Aboye TL, Göransson U (2010). "Un enfoque eficiente para la síntesis total de ciclótidos mediante Fmoc-SPPS asistido por microondas". Int. J. Pept. Res. Ther . 16 (3): 167– 176. doi :10.1007/s10989-010-9221-0. S2CID  7735199.
  22. ^ Craik DJ, Cemazar M, Daly NL (marzo de 2006). "Los ciclótidos y los péptidos macrocíclicos relacionados como andamiajes en el diseño de fármacos". Current Opinion in Drug Discovery & Development . 9 (2): 251– 60. PMID  16566295.
  23. ^ Park S, Strömstedt AA, Göransson U (2014). "Relaciones entre la estructura y la actividad de los ciclotidos: enfoques cualitativos y cuantitativos que vinculan la actividad citotóxica y antihelmíntica con la agrupación de fuerzas fisicoquímicas". PLOS ONE . ​​9 (3): e91430. Bibcode :2014PLoSO...991430P. doi : 10.1371/journal.pone.0091430 . PMC 3969350 . PMID  24682019. 
  24. ^ ab Werle M, Schmitz T, Huang HL, Wentzel A, Kolmar H, Bernkop-Schnürch A (abril de 2006). "El potencial de las microproteínas de nudo de cistina como nuevos andamiajes farmacofóricos en la administración oral de fármacos peptídicos". Journal of Drug Targeting . 14 (3): 137– 46. doi :10.1080/10611860600648254. PMID  16753827. S2CID  22410195.
  25. ^ Poth, AG; Colgrave, ML; Lyons, RE; Daly, NL; Craik, DJ (18 de mayo de 2011). "Descubrimiento de un origen biosintético inusual para proteínas circulares en legumbres". Actas de la Academia Nacional de Ciencias . 108 (25): 10127– 10132. Bibcode :2011PNAS..10810127P. doi : 10.1073/pnas.1103660108 . PMC 3121837 . PMID  21593408. 
  26. ^ Gilding, Edward K.; Jackson, Mark A.; Poth, Aaron G.; Henriques, Sónia Troeira; Prentis, Peter J.; Mahatmanto, Tunjung; Craik, David J. (diciembre de 2015). "La coevolución y regulación de genes unen a los péptidos cíclicos de defensa de las plantas a sus objetivos" (PDF) . New Phytologist . 210 (2): 717– 30. doi :10.1111/nph.13789. PMID  26668107.
  27. ^ Voss-Andreae, J (2005). "Esculturas de proteínas: los elementos básicos de la vida inspiran el arte". Leonardo . 38 : 41– 45. doi :10.1162/leon.2005.38.1.41. S2CID  57558522.
  28. ^ Gran L, Sandberg F, Sletten K (junio de 2000). "Oldenlandia affinis (R&S) DC. Una planta que contiene péptidos uteroactivos utilizados en la medicina tradicional africana". Journal of Ethnopharmacology . 70 (3): 197– 203. doi :10.1016/S0378-8741(99)00175-0. PMID  10837983.
  29. ^ Saether O, Craik DJ, Campbell ID, Sletten K, Juul J, Norman DG (abril de 1995). "Elucidación de la estructura primaria y tridimensional del polipéptido uterotónico kalata B1". Bioquímica . 34 (13): 4147– 58. doi :10.1021/bi00013a002. PMID  7703226.
  • Cibase

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