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Cistatina C

La cistatina C o cistatina 3 (anteriormente traza gamma , post-gammaglobulina o polipéptido básico neuroendocrino), [ 5 ] es una proteína codificada por el gen CST3 . En los ser...

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La cistatina C o cistatina 3 (anteriormente traza gamma , post-gammaglobulina o polipéptido básico neuroendocrino), [ 5 ] es una proteína codificada por el gen CST3 .

En los seres humanos, la mayoría de las células nucleadas producen cistatina C [ 6 ] como un polipéptido de 120 aminoácidos . Se encuentra en prácticamente todos los tejidos y fluidos corporales. Funcionalmente, es un potente inhibidor de las proteinasas lisosomales y un importante inhibidor extracelular de las proteasas de cisteína . La cistatina C pertenece a la familia de genes de cistatina tipo 2 .

En medicina, la cistatina C es conocida principalmente como un biomarcador de la función renal . Además, desempeña un papel en la predicción de enfermedades cardiovasculares y podría estar implicada en trastornos cerebrales relacionados con el amiloide, como la enfermedad de Alzheimer . [ 7 ] [ 8 ]

Función en la medicina

Evaluación de la función renal

La tasa de filtración glomerular (TFG), un marcador de la salud renal, se mide con mayor precisión mediante la inyección de compuestos como la inulina , radioisótopos como el EDTA- 51 cromo , el iotamato- 125I , el DTPA - 99mTc o agentes de radiocontraste como el iohexol , pero estas técnicas son complicadas, costosas, requieren mucho tiempo y tienen posibles efectos secundarios. [ 9 ] [ 10 ] La creatinina es el biomarcador de la función renal más utilizado . Es imprecisa para detectar la insuficiencia renal leve, y los niveles pueden variar con la masa muscular pero no con la ingesta de proteínas. Los niveles de urea podrían cambiar con la ingesta de proteínas. [ 11 ] Fórmulas como la fórmula de Cockcroft y Gault y la fórmula MDRD (ver Función renal ) intentan ajustarse a estas variables.

La cistatina C tiene un bajo peso molecular (aproximadamente 13,3 kilodaltons ) y se elimina del torrente sanguíneo mediante la filtración glomerular en los riñones. Si la función renal y la tasa de filtración glomerular disminuyen, los niveles sanguíneos de cistatina C aumentan. Los estudios transversales (basados ​​en un único punto en el tiempo) sugieren que los niveles séricos de cistatina C son una prueba más precisa de la función renal (como se representa mediante la tasa de filtración glomerular , TFG) que los niveles de creatinina sérica. [ 10 ] [ 12 ] Los estudios longitudinales (que siguen la cistatina C a lo largo del tiempo) son escasos, pero algunos muestran resultados prometedores. [ 13 ] [ 14 ] [ 15 ] Aunque los estudios son algo divergentes, la mayoría de los estudios encuentran que los niveles de cistatina C son menos dependientes de la edad, el sexo, la etnia, la dieta y la masa muscular en comparación con la creatinina, [ 16 ] [ 17 ] y que la cistatina C es igual o superior a los otros biomarcadores disponibles en una variedad de diferentes poblaciones de pacientes, incluidos pacientes diabéticos, en enfermedad renal crónica (ERC) y después de un trasplante de riñón. [ 18 ] Se ha sugerido que la cistatina C podría predecir el riesgo de desarrollar ERC, señalando así un estado de disfunción renal 'preclínica'. [ 19 ] Además, el aumento relacionado con la edad en la cistatina C sérica es un poderoso predictor de resultados adversos de salud relacionados con la edad, incluida la mortalidad por todas las causas, muerte por enfermedad cardiovascular, multimorbilidad y disminución de la función física y cognitiva. [ 20 ] La guía del Instituto Nacional para la Excelencia en la Salud y la Atención (NICE) del Reino Unido para la evaluación y el manejo de la ERC en adultos concluyó que el uso de cistatina C sérica para estimar la TFG es más específico para resultados importantes de la enfermedad que el uso de creatinina sérica, y puede reducir el sobrediagnóstico en pacientes con un diagnóstico límite, reduciendo citas innecesarias, preocupaciones de los pacientes y la carga general de la ERC en la población. [ 21 ]

Los estudios también han investigado la cistatina C como marcador de la función renal en el ajuste de las dosis de medicamentos. [ 22 ] [ 23 ]

Se ha informado que los niveles de cistatina C se alteran en pacientes con cáncer, [ 24 ] [ 25 ] [ 26 ] disfunción tiroidea (incluso sutil) [ 27 ] [ 28 ] [ 29 ] y terapia con glucocorticoides en algunas [ 30 ] [ 31 ] pero no en todas [ 32 ] situaciones. Otros informes han encontrado que los niveles están influenciados por el tabaquismo y los niveles de proteína C reactiva . [ 33 ] Sin embargo, la inflamación no causa un aumento en la producción de cistatina C, ya que los procedimientos quirúrgicos electivos, que producen una fuerte respuesta inflamatoria en los pacientes, no cambian la concentración plasmática de cistatina C. Los niveles parecen estar aumentados en la infección por VIH , lo que podría o no reflejar una disfunción renal real. [ 34 ] [ 35 ] [ 36 ] El papel de la cistatina C para monitorear la TFG durante el embarazo sigue siendo controvertido. [ 37 ] [ 38 ] Al igual que la creatinina, la eliminación de cistatina C por vías distintas al riñón aumenta con el empeoramiento de la TFG. [ 39 ]

Muerte y enfermedad cardiovascular

La disfunción renal aumenta el riesgo de muerte y enfermedad cardiovascular. [ 40 ] [ 41 ] Varios estudios han encontrado que los niveles elevados de cistatina C están asociados con el riesgo de muerte, varios tipos de enfermedad cardiovascular (incluidos infarto de miocardio , accidente cerebrovascular , insuficiencia cardíaca , enfermedad arterial periférica y síndrome metabólico ) y envejecimiento saludable. Algunos estudios han encontrado que la cistatina C es mejor en este sentido que la creatinina sérica o las ecuaciones de TFG basadas en la creatinina. [ 42 ] [ 43 ] [ 44 ] [ 45 ] [ 46 ] [ 47 ] [ 48 ] [ 49 ] [ 50 ] [ 51 ] [ 52 ] [ 53 ] Debido a que la asociación de la cistatina C con los resultados a largo plazo ha parecido más fuerte de lo que podría esperarse para la TFG, se ha planteado la hipótesis de que la cistatina C también podría estar vinculada a la mortalidad de una manera independiente de la función renal. [ 54 ] De acuerdo con sus propiedades de gen constitutivo , se ha sugerido que la cistatina C podría estar influenciada por la tasa metabólica basal . [ 55 ]

Síndrome de poros encogidos propuesto

Los coeficientes de filtración glomerular para las proteínas plasmáticas de 10 a 30 kDa en el riñón humano son relativamente altos, con coeficientes entre 0,9 y 0,07. [ 56 ] Estos coeficientes de filtración relativamente altos, combinados con la alta producción de ultrafiltrado en condiciones de salud, significan que las proteínas menores o iguales a 30 kDa en plasma normalmente se eliminan principalmente por los riñones y al menos el 85 % de la eliminación de la cistatina C ocurre en el riñón. [ 57 ] Si los poros de la membrana glomerular se contraen, la filtración de moléculas más grandes, por ejemplo la cistatina C, disminuirá, mientras que la filtración de moléculas pequeñas, como el agua y la creatinina, se verá menos afectada. En este caso, las estimaciones de TFG basadas en cistatina C, eGFR cistatina C , serán menores que las estimaciones basadas en creatinina, eGFR creatinina , de modo que una condición hipotética, denominada síndrome de poros reducidos , se identifica por una baja relación eGFR cistatina C / eGFR creatinina . [ 58 ] Este síndrome se asocia con un aumento muy marcado de la mortalidad. [ 59 ]

Trastornos neurológicos

Las mutaciones en el gen de la cistatina 3 son responsables del tipo islandés de angiopatía amiloide cerebral hereditaria , una condición que predispone a hemorragia intracerebral , accidente cerebrovascular y demencia . [ 60 ] [ 61 ] La condición se hereda de forma dominante . La cistatina C monomérica forma dímeros y oligómeros mediante intercambio de dominios [ 62 ] y se han determinado las estructuras tanto de los dímeros [ 63 ] como de los oligómeros [ 64 ] .

Dado que la cistatina 3 también se une al amiloide β y reduce su agregación y depósito, es un objetivo potencial en la enfermedad de Alzheimer . [ 7 ] [ 8 ] Aunque no todos los estudios lo han confirmado, la evidencia general favorece un papel para CST3 como gen de susceptibilidad para la enfermedad de Alzheimer. [ 65 ] Se ha informado que los niveles de cistatina C son más altos en sujetos con enfermedad de Alzheimer. [ 66 ]

El papel de la cistatina C en la esclerosis múltiple y otras enfermedades desmielinizantes (caracterizadas por la pérdida de la vaina de mielina de los nervios) sigue siendo controvertido. [ 67 ]

Otros roles

Los niveles de cistatina C disminuyen en las lesiones ateroscleróticas (el llamado "endurecimiento" de las arterias) y aneurismáticas (protrusión sacular) de la aorta . [ 68 ] [ 69 ] [ 70 ] [ 71 ] Los estudios genéticos y pronósticos también sugieren un papel para la cistatina C. [ 72 ] [ 73 ] Se cree que la ruptura de partes de la pared del vaso en estas condiciones resulta de un desequilibrio entre las proteinasas ( proteasas de cisteína y metaloproteinasas de matriz , aumentadas) y sus inhibidores (como la cistatina C, disminuida).

Algunos estudios han analizado el papel de la cistatina C o del gen CST3 en la degeneración macular relacionada con la edad . [ 74 ] [ 75 ] La cistatina C también se ha investigado como marcador pronóstico en varias formas de cáncer. [ 76 ] [ 77 ] Su papel en la preeclampsia aún no se ha confirmado. [ 78 ] [ 79 ] [ 80 ] [ 81 ]

Medición de laboratorio

La cistatina C se puede medir en una muestra aleatoria de suero (el líquido sanguíneo del que se han eliminado los glóbulos rojos y los factores de coagulación ) mediante inmunoensayos como la nefelometría o la turbidimetría potenciada por partículas . [ 82 ] Es una prueba más costosa que la de la creatinina sérica (alrededor de $2 o $3, en comparación con $0.02 a $0.15), que se puede medir con una reacción de Jaffe . [ 83 ] [ 84 ] [ 85 ]

Los valores de referencia difieren en muchas poblaciones y con el sexo y la edad. En diferentes estudios, el intervalo de referencia medio (definido por el percentil 5 y 95 ) fue entre 0,52 y 0,98  mg/L. Para las mujeres, el intervalo de referencia promedio es de 0,52 a 0,90  mg/L con una media de 0,71  mg/L. Para los hombres, el intervalo de referencia promedio es de 0,56 a 0,98  mg/L con una media de 0,77  mg/L. [ 82 ] Los valores normales disminuyen hasta el primer año de vida, permaneciendo relativamente estables antes de que vuelvan a aumentar, especialmente después de los 50 años. [ 86 ] [ 87 ] [ 88 ] Los niveles de creatinina aumentan hasta la pubertad y difieren según el sexo a partir de entonces, lo que hace que su interpretación sea problemática para los pacientes pediátricos. [ 87 ] [ 89 ]

En un estudio amplio de la Encuesta Nacional de Examen de Salud y Nutrición de los Estados Unidos , el intervalo de referencia (definido por el percentil 1 y 99 ) fue entre 0,57 y 1,12  mg/L. Este intervalo fue de 0,55 a 1,18 para mujeres y de 0,60 a 1,11 para hombres. Los negros no hispanos y los mexicano-americanos tuvieron niveles normales de cistatina C más bajos. [ 86 ] Otros estudios han encontrado que en pacientes con función renal deteriorada, las mujeres tienen niveles de cistatina C más bajos y los negros niveles de cistatina C más altos para la misma TFG. [ 90 ] Por ejemplo, los valores de corte de cistatina C para la ERC para una mujer blanca de 60 años serían 1,12  mg/L y 1,27  mg/L en un hombre negro (un aumento del 13%). Para los valores de creatinina sérica ajustados con la ecuación MDRD, estos valores serían de 0,95  mg/dL a 1,46  mg/dL (un aumento del 54%). [ 91 ]

Con base en un nivel umbral de 1,09  mg/L (el percentil 99 en una población de 20 a 39 años sin hipertensión, diabetes, microalbuminuria o macroalbuminuria o enfermedad renal crónica de estadio superior a 3), la prevalencia de niveles elevados de cistatina C en los Estados Unidos fue del 9,6 % en sujetos con peso normal, aumentando en individuos con sobrepeso y obesidad . [ 92 ] En estadounidenses de 60 y 80 años o más, la cistatina sérica está elevada en el 41 % y más del 50 %. [ 86 ]

Biología molecular

La superfamilia de las cistatinas comprende proteínas que contienen múltiples secuencias similares a las de las cistatinas. Algunos de sus miembros son inhibidores activos de proteasas de cisteína , mientras que otros han perdido o quizás nunca adquirieron esta actividad inhibidora. Existen tres familias inhibidoras en la superfamilia, incluidas las cistatinas de tipo 1 ( estefinas ), las cistatinas de tipo 2 y los quininógenos . Las proteínas cistatinas de tipo 2 son una clase de inhibidores de proteasas de cisteína que se encuentran en diversos fluidos y secreciones humanas, donde parecen proporcionar funciones protectoras. El locus de la cistatina en el brazo corto del cromosoma 20 contiene la mayoría de los genes y pseudogenes de cistatina de tipo 2 .

El gen CST3 se localiza en el locus de la cistatina y comprende 3 exones (regiones codificantes, a diferencia de los intrones , regiones no codificantes dentro de un gen), que abarcan 4,3 kilobases . Codifica el inhibidor extracelular más abundante de las proteasas de cisteína. Se encuentra en altas concentraciones en fluidos biológicos y se expresa en prácticamente todos los órganos del cuerpo (CST3 es un gen constitutivo ). Los niveles más altos se encuentran en el semen , seguidos de la leche materna , las lágrimas y la saliva . La secuencia líder hidrofóbica indica que la proteína se secreta normalmente. Existen tres polimorfismos en la región promotora del gen, que dan lugar a dos variantes comunes. [ 93 ] Varios polimorfismos de un solo nucleótido se han asociado con niveles alterados de cistatina C. [ 94 ]

La cistatina C es una proteína básica no glicosilada ( punto isoeléctrico a pH 9,3). La estructura cristalina de la cistatina C se caracteriza por una hélice alfa corta y una hélice alfa larga que se extienden a través de una gran lámina beta antiparalela de cinco hebras . Al igual que otras cistatinas de tipo 2, posee dos enlaces disulfuro . Alrededor del 50 % de las moléculas contienen una prolina hidroxilada . La cistatina C forma dímeros (pares de moléculas) mediante el intercambio de subdominios; en el estado de apareamiento, cada mitad está formada por la hélice alfa larga y una hebra beta de un componente, y cuatro hebras beta del otro componente. [ 95 ]

Historia

La cistatina C fue descrita por primera vez como "traza gamma" en 1961 como una proteína traza junto con otras (como la traza beta) en el líquido cefalorraquídeo y en la orina de personas con insuficiencia renal . [ 96 ] Grubb y Löfberg fueron los primeros en informar su secuencia de aminoácidos. [ 96 ] Observaron que estaba aumentada en pacientes con insuficiencia renal avanzada . [ 97 ] Fue propuesta por primera vez como una medida de la tasa de filtración glomerular por Grubb y colaboradores en 1985. [ 98 ] [ 99 ]

Se encontró que el uso de creatinina sérica y cistatina C era muy eficaz para reflejar con precisión la TFG en un estudio publicado en la edición del 5 de julio de 2012 del New England Journal of Medicine. [ 100 ]

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  • Base de datos en línea MEROPS para peptidasas y sus inhibidores: I25.004 Archivada el 20/01/2016 en Wayback Machine
  • Resumen de toda la información estructural disponible en el PDB para UniProt : P01034 (Cistatina-C) en el PDBe-KB .