Hispanopedia Wiki
Articulo de referencia

Citocromo b-245, polipéptido alfa

La cadena ligera del citocromo b-245 es una proteína que en los humanos está codificada por el gen CYBA , implicado en la producción de superóxido y la fagocitosis . [ 5 ] El ci...

Hispanopedia WikiContenido en espanolLectura gratuita
Este artículo fue actualizado por un experto externo bajo un modelo de publicación dual. El artículo correspondiente, revisado por pares, se publicó en la revista Gene. Haga clic para verlo.

La cadena ligera del citocromo b-245 es una proteína que en los humanos está codificada por el gen CYBA , implicado en la producción de superóxido y la fagocitosis . [ 5 ]

El citocromo b-245 está compuesto por una cadena ligera (alfa) y una cadena pesada (beta). Este gen codifica la subunidad ligera alfa, que se ha propuesto como un componente principal del sistema de oxidasa microbicida de los fagocitos. Las mutaciones en este gen se asocian con la enfermedad granulomatosa crónica (EGC) autosómica recesiva, que se caracteriza por la incapacidad de los fagocitos activados para generar superóxido, esencial para la actividad microbicida de estas células. [ 6 ]

Descubrimiento

La proteína p22phox (phox por oxidasa fagocítica) se identificó por primera vez en 1987 durante la purificación del citocromo b-245mv de neutrófilos humanos. [ 7 ] Unos años antes, este citocromo b de bajo potencial, también llamado citocromo b558 (cytb) debido a sus propiedades espectrales, se demostró como el componente principal del complejo microbicida de la oxidasa de nicotinamida adenina dinucleótido fosfato (NADPH) en los fagocitos. [ 8 ] [ 9 ] [ 10 ] Cytb, el elemento redox del complejo de la oxidasa de NADPH , es un heterodímero de membrana compuesto por dos subunidades: p22phox (también llamada subunidad alfa o pequeña o cadena ligera del cytb) y gp91phox (renombrada NOX2 en la década de 2000) o la cadena beta o pesada o subunidad grande. Mediante el cribado de una biblioteca de ADNc construida a partir de células de leucemia promielocítica humana, Parkos et al. aislaron un ADNc correspondiente a la cadena ligera de citocromo b. [ 11 ] La importancia del papel de p22phox se evidenció con el descubrimiento de una enfermedad granulomatosa crónica autosómica recesiva causada por mutaciones en CYBA y que conduce a la ausencia de expresión de citocromo b en los fagocitos. [ 5 ]

Gene

El gen humano CYBA (número OMIM 233690) que codifica la proteína p22phox se encuentra en el brazo largo del cromosoma 16 en la posición 24 (16q24: 88,643,288 a 88,651,084, OMIM 608508), contiene 6 exones, 5 intrones y abarca 8,5 kb (Fig. 1). Una actualización de la región promotora de CYBA contiene cajas TATA, CCAC, Sp1, β-interferón y sitios del factor nuclear B. [ 12 ] El cDNA de p22phox también se clonó en células de músculo liso vascular (VSMC) de rata y mostró que el gen de rata era homólogo tanto a los genes humanos como a los de ratón. [ 13 ] El ARNm humano de P22phox es de 0,8 kb y tiene una expresión constitutiva en una variedad de tipos celulares. La expresión de P22phox no está relacionada con la expresión del transcrito NOX2, lo que sugiere que ambas subunidades tienen un proceso de transcripción independiente. [ 14 ] [ 15 ]

Estructura y función de las proteínas

P22phox es una proteína transmembrana que contiene 195 aminoácidos y que tiene una masa molecular de 22,0 kDa. Se asocia con NOX2 y con NOX1, NOX3 y NOX4 en un complejo 1:1 y tiene una expresión ubicua. El papel fisiológico principal de p22phox es contribuir a la maduración y estabilización del heterodímero que forma con las enzimas NOX (NOX1–4) para producir especies reactivas de oxígeno (ROS). La asociación de NOX con p22phox en el retículo endoplasmático tardío parece ser un requisito previo para la localización del heterodímero en compartimentos de membrana específicos como vesículas perinucleares para NOX4 y membranas plasmáticas en el caso de NOX1, 2 y 3. [ 16 ] [ 17 ] [ 18 ] [ 19 ] Se ha resaltado la importancia de algunas secuencias de p22phox para su interacción con NOX. [ 20 ] El perfil hidropático de p22phox deducido de la secuencia genética es compatible con al menos dos (posiblemente tres o cuatro) pasos transmembrana. [ 21 ] [ 22 ] [ 23 ] [ 24 ] [ 25 ] [ 26 ] [ 27 ] Sin embargo, los modelos más probables son los de dos o cuatro pasos transmembrana porque son compatibles con una ubicación citosólica tanto de la cola N-terminal como de la C-terminal de p22phox. Una región rica en poliprolina (PRR) (secuencia K149 a E162) en el extremo C-terminal de p22phox contiene un motivo consenso PxxP que interactúa con los dominios SH3 (homología SRC 3) de p47phox durante el ensamblaje de la NADPH oxidasa en los fagocitos. [ 23 ] [ 28 ] [ 29 ] [ 30 ] Esta secuencia rica en PRR también interactúa con los homólogos del organizador citosólico NOXO1 a p47phox expresados ​​en células no fagocíticas, durante la activación de las NADPH oxidasas (NOX1, NOX2 y NOX3), excepto NOX4, que se expresa constitutivamente. [ 31 ] [ 32 ] La fosforilación de Thr147 cerca de la región PRR de p22phox aumenta la actividad de la NADPH oxidasa al promover la unión de p47phox en los fagocitos. [ 33 ] Las ROS generadas por NOX2-p22phox (o cytb) en los fagocitos son microbicidas y pueden matar microorganismos durante las infecciones. P22phox asociado con NOX2 también se encuentra en el cerebro y especialmente en la microglía. La producción anárquica de ROS por estas células está involucrada en el proceso patológico de las enfermedades degenerativas. [ 34 ][ 35 ] P22phox puede asociarse con NOX1, NOX3 y NOX4 en varias células y tejidos, pero el nivel de producción de ROS es mucho menor que el producido en los fagocitos por cytb. En este caso, las ROS se consideran mensajeros de señalización en lugar de productos tóxicos. La generación excesiva de ROS por las enzimas NOX se ha relacionado con una variedad de enfermedades, incluidas enfermedades cardiovasculares como la aterosclerosis y la hipertensión, diabetes, enfermedades neurodegenerativas y lesión por isquemia/reperfusión. [ 34 ] NOX1, NOX2 y NOX4, que requieren p22phox para ser funcionales, son importantes contribuyentes de ROS en los tejidos y especialmente en las células vasculares. Por lo tanto, la variabilidad de la producción de ROS por las NOX podría influir en el riesgo de tales enfermedades, aunque el aumento del estrés oxidativo por la sobreexpresión de p22phox no se ha caracterizado funcionalmente ni se ha atribuido a un miembro particular de la familia NOX.

Relevancia clínica de las mutaciones

Las mutaciones en CYBA o CYBB, que codifican p22phox o NOX2, respectivamente, conducen a la enfermedad granulomatosa crónica debido a la ausencia de cytb en ambos casos. [ 14 ] Esto significa que la síntesis de ambas subunidades es esencial para la maduración de cytb. [ 36 ] La CGD es un trastorno hereditario raro en el que las células fagocíticas son incapaces de matar patógenos durante una infección. Los pacientes sufren infecciones graves y recurrentes en la primera infancia. Actualmente, el tratamiento principal es la profilaxis con antibióticos y antifúngicos. El trasplante alogénico de médula ósea es posible y la terapia genética se encuentra actualmente en desarrollo. [ 37 ] La forma más frecuente de CGD es la CGD ligada al cromosoma X causada por mutaciones en CYBB (60% de los casos). [ 38 ] Las mutaciones en el gen CYBA que codifica p22phox son extremadamente raras (alrededor del 6%) y conducen a AR-CGD220. Sin embargo, en países como Turquía, Túnez, Marruecos y Jordania, la herencia AR puede ser la forma predominante debido a la alta tasa de consanguinidad. [ 39 ] [ 40 ] [ 41 ] [ 42 ] Hasta 2010, se han identificado 55 mutaciones diferentes de CYBA. [ 43 ] La mayoría de las mutaciones de CYBA resultan en la ausencia de expresión de p22phox (AR-CGD220). La única mutación de sentido erróneo que conduce a una expresión normal de una proteína p22phox no funcional es Pro156Gln (AR-CGD22+) ubicada en la cola C-terminal citosólica potencial de p22phox. [ 44 ] Esta mutación en el PRR de p22phox interrumpió la interacción entre p22phox y p47phox, confirmando la importancia de este dominio en la activación de la oxidasa en los neutrófilos. Dado que p22phox es ubicuo y se asocia con diferentes NOX, podría ser lógico que los pacientes con EGC sufran las consecuencias de la ausencia de expresión de p22phox en los tejidos. Sin embargo, esto dista mucho de ser evidente. Una posibilidad es que los humanos puedan compensar la ausencia de p22phox y/o NOX en células y tejidos distintos de los fagocitos. Dada la rareza de las formas AR-CGD220, es difícil establecer información sobre la gravedad de este tipo de EGC. Se ha encontrado una relación entre la presencia de producción residual de ROS y la supervivencia de los pacientes con EGC. [ 45 ]En caso de mutaciones en CYBA que conducen a la ausencia de p22phox, la expresión de NOX2 también está ausente y desactiva el citocromo b558, el elemento redox del complejo NADPH oxidasa. Por lo tanto, estas mutaciones se comportan de manera similar a la X-CGD grave. Se ha descrito la caracterización molecular y fenotípica de una cepa de ratón deficiente en p22phox con la mutación de cambio de sentido Tyr121His en CYBA. [ 46 ] La deficiencia de p22phox produce las características clínicas y biológicas de la CGD, así como un trastorno grave del equilibrio en estos ratones. Dado que el sitio de expresión de p22phox está en el oído interno, se ha propuesto que p22phox está involucrado en el control de la organogénesis vestibular. Además, las mutaciones de NOX3 en ratones con inclinación de la cabeza se asociaron con defectos vestibulares. [ 47 ] [ 48 ] Sin embargo, la relevancia in vivo de p22phox para la función de NOX3 sigue siendo incierta porque los pacientes AR-CGD220 no sufren disfunción vestibular (datos personales). Una posibilidad podría ser que el cerebro humano pueda compensar el defecto de equilibrio. En ratas Matsumoto Eosinophilia Shinshu (MES), una mutación con pérdida de función en CYBA fue responsable de eosinofilia sanguínea espontánea y grave. [ 49 ] Estas ratas sufrieron un defecto de equilibrio debido a una fuga de otoconias en el oído interno, como los ratones nmf333. Además, las ratas MES conservaron una defensa inmunitaria innata normal contra la infección por Staphylococcus aureus, probablemente debido a la hipereosinofilia. Sin embargo, los mecanismos por los cuales las mutaciones de CYBA conducen a la eosinofilia siguen siendo desconocidos.

Relevancia clínica de los polimorfismos de un solo nucleótido

A diferencia de CYBB, CYBA admite un número relativamente alto de polimorfismos de un solo nucleótido (SNP) que podrían influir en el nivel de generación de ROS. Estos SNP se asociaron principalmente con enfermedades cardiovasculares como hipertensión, [ 50 ] enfermedad de las arterias coronarias (CAD), enfermedad coronaria (CHD) [ 51 ] [ 52 ] y también enfermedades isquémicas cerebrales. [ 53 ] [ 54 ] El primero y más ampliamente estudiado es el polimorfismo C242T que se encuentra en el exón 4 en la posición 214 desde el ATG y resulta en una sustitución no conservativa de His72 por una Tyr. [ 5 ] Inoue et al. encontraron por primera vez que el alelo T del polimorfismo C242 podría tener un efecto protector contra CAD. [ 55 ] A pesar de cierta evidencia del efecto de este polimorfismo en la generación de ROS a nivel celular, la asociación del polimorfismo CYBA C242T con enfermedades cardiovasculares se ha informado ampliamente pero con resultados contradictorios. [ 52 ] El análisis de SNP individuales puede explicar las discrepancias entre los estudios de asociación de CYBA. Un enfoque global como el análisis de haplotipos es probablemente un mejor enfoque para comprender el impacto de la variabilidad genética de CYBA en las enfermedades. [ 56 ] [ 57 ] [ 58 ] Las variantes de CYBA junto con el análisis de polimorfismos de genes de la vía del metabolismo lipídico o del estrés oxidante también son de gran interés. [ 59 ] [ 60 ] [ 61 ] Sin embargo, para futuras investigaciones sobre el efecto de estos polimorfismos, es crucial que el número de pacientes en estudio proporcione suficiente potencia estadística. Además, los estudios genéticos que incluyen el control de factores externos deberían ser extremadamente informativos. Finalmente, desde 2010 se han publicado nueve metaanálisis chinos del polimorfismo C242T en relación con la CAD, [ 62 ] [ 63 ] [ 64 ] [ 65 ] [ 66 ] hipertensión [ 50 ] aterosclerosis o diabetes y sus complicaciones [ 54 ] y enfermedades cerebrovasculares isquémicas. [ 53 ] [ 54 ]Los resultados de estos metaanálisis fueron controvertidos. Diversos factores podrían influir en estos datos: la estrategia de búsqueda, la identificación de estudios relevantes (sesgo de publicación), el análisis estadístico con un muestreo suficiente, la prevalencia del polimorfismo estudiado en la población estudiada (frecuencia del alelo menor [MAF]) y el tipo de población (poblacional o no poblacional, por ejemplo). Los resultados de estos metaanálisis deben confirmarse con muestras más grandes. Además, un metaanálisis basado en datos de estudios de asociación de genoma completo será de gran interés en el futuro.

Notas

Referencias

  1. 1 2 3 GRCh38: Versión 89 de Ensembl: ENSG00000051523 – Ensembl , mayo de 2017
  2. 1 2 3 GRCm38: Versión 89 de Ensembl: ENSMUSG00000006519 – Ensembl , mayo de 2017
  3. ↑ "Referencia humana de PubMed:" . Centro Nacional de Información Biotecnológica, Biblioteca Nacional de Medicina de EE. UU .
  4. ↑ "Referencia de PubMed sobre el ratón:" . Centro Nacional de Información Biotecnológica, Biblioteca Nacional de Medicina de EE . UU .
  5. 1 2 3 Dinauer MC, Pierce EA, Bruns GA, Curnutte JT, Orkin SH (noviembre de 1990). "Cadena ligera del citocromo b del neutrófilo humano (p22-phox). Estructura genética, localización cromosómica y mutaciones en la enfermedad granulomatosa crónica autosómica recesiva negativa para el citocromo" . The Journal of Clinical Investigation . 86 (5): 1729–37 . doi : 10.1172/JCI114898 . PMC 296926. PMID 2243141 .  
  6. ↑ "Gen Entrez: CYBA citocromo b-245, polipéptido alfa" .
  7. ↑ Parkos CA, Allen RA, Cochrane CG, Jesaitis AJ (septiembre de 1987). "El citocromo b purificado de la membrana plasmática de los granulocitos humanos está compuesto por dos polipéptidos con pesos moleculares relativos de 91.000 y 22.000" . The Journal of Clinical Investigation . 80 (3): 732–42 . doi : 10.1172/JCI113128 . PMC 442297. PMID 3305576 .  
  8. ↑ Segal AW, Jones OT (noviembre de 1978). "Nuevo sistema de citocromo b en las vacuolas fagocíticas de los granulocitos humanos". Nature . 276 ( 5687): 515–7 . Bibcode : 1978Natur.276..515S . doi : 10.1038/276515a0 . PMID 723935. S2CID 31450734 .  
  9. ↑ Segal AW, Harper A, Garcia R, Jones OT, Cross AR (1981). "La naturaleza y función del sistema de oxidasa microbicida de los neutrófilos". Bulletin Européen de Physiopathologie Respiratoire . 17 Suppl: 187–91 . PMID 7248569 . 
  10. ↑ Harper AM, Dunne MJ, Segal AW (abril de 1984). " Purificación del citocromo b-245 de neutrófilos humanos" . The Biochemical Journal . 219 (2): 519–27 . doi : 10.1042/bj2190519 . PMC 1153509. PMID 6331390 .  
  11. ↑ Parkos CA, Dinauer MC, Walker LE, Allen RA, Jesaitis AJ, Orkin SH (mayo de 1988). "Estructura primaria y expresión única de la cadena ligera de 22 kilodaltons del citocromo b de neutrófilos humanos" . Actas de la Academia Nacional de Ciencias de los Estados Unidos de América . 85 (10): 3319–23 . Bibcode : 1988PNAS...85.3319P . doi : 10.1073/pnas.85.10.3319 . PMC 280200. PMID 3368442 .  
  12. ↑ Moreno MU, San José G, Orbe J, Páramo JA, Beloqui O, Díez J, Zalba G (mayo de 2003). "Caracterización preliminar del promotor del gen humano p22(phox): identificación de un nuevo polimorfismo asociado con la hipertensión". FEBS Letters . 542 ( 1–3 ): 27–31 . doi : 10.1016/s0014-5793(03)00331-4 . hdl : 10171/17837 . PMID 12729892. S2CID 33073498 .  
  13. ^ Fukui T, Lassègue B, Kai H, Alexander RW, Griendling KK (octubre de 1995). "Clonación y expresión de la subunidad alfa del citocromo b-558 en células del músculo liso aórtico de rata" . Biochimica et Biophysica Acta (BBA) - Bioenergética . 1231 (3): 215– 9. doi : 10.1016/0005-2728(95)00098-4 . PMID 7578211 . 
  14. 1 2 Parkos CA, Dinauer MC, Jesaitis AJ, Orkin SH, Curnutte JT (mayo de 1989). "Ausencia de las subunidades de 91 kD y 22 kD del citocromo b de neutrófilos humanos en dos formas genéticas de enfermedad granulomatosa crónica" . Blood . 73 (6): 1416–20 . doi : 10.1182/blood.V73.6.1416.1416 . PMID 2713485 . 
  15. ↑ Cheng G, Cao Z, Xu X, van Meir EG, Lambeth JD (mayo de 2001). "Homólogos de gp91phox: clonación y expresión tisular de Nox3, Nox4 y Nox5". Gene . 269 ( 1–2 ): 131–40 . doi : 10.1016/s0378-1119(01)00449-8 . PMID 11376945 . 
  16. ↑ Ambasta RK, Kumar P, Griendling KK, Schmidt HH, Busse R, Brandes RP (2004). "La interacción directa de las nuevas proteínas Nox con p22phox es necesaria para la formación de una NADPH oxidasa funcionalmente activa" . The Journal of Biological Chemistry . 279 (44): 45935–41 . doi : 10.1074/jbc.M406486200 . PMID 15322091 . 
  17. ↑ Martyn KD, Frederick LM, von Loehneysen K, Dinauer MC, Knaus UG (2006). "El análisis funcional de Nox4 revela características únicas en comparación con otras NADPH oxidasas". Cellular Signalling . 18 (1): 69– 82. doi : 10.1016/j.cellsig.2005.03.023 . PMID 15927447 . 
  18. ↑ Nakano Y, Banfi B, Jesaitis AJ, Dinauer MC, Allen LA, Nauseef WM (2007). "Funciones críticas de p22phox en la maduración estructural y la localización subcelular de Nox3" . The Biochemical Journal . 403 (1): 97–108 . doi : 10.1042/BJ20060819 . PMC 1828898. PMID 17140397 .  
  19. ↑ von Löhneysen K, Noack D, Wood MR, Friedman JS, Knaus UG (2010). "Perspectivas estructurales sobre Nox4 y Nox2: motivos implicados en la función y la localización celular" . Biología Molecular y Celular . 30 (4): 961– 75. doi : 10.1128/MCB.01393-09 . PMC 2815567. PMID 19995913 .  
  20. ↑ von Löhneysen K, Noack D, Jesaitis AJ, Dinauer MC, Knaus UG (dic. 2008). "El análisis mutacional revela características distintivas del complejo Nox4-p22 phox" . The Journal of Biological Chemistry . 283 (50): 35273–82 . doi : 10.1074/jbc.M804200200 . PMC 2596391. PMID 18849343 .  
  21. ↑ Imajoh-Ohmi S, Tokita K, Ochiai H, Nakamura M, Kanegasaki S (enero de 1992). "Topología del citocromo b558 en la membrana del neutrófilo analizada mediante anticuerpos antipéptido y proteólisis" . The Journal of Biological Chemistry . 267 (1): 180–4 . doi : 10.1016/S0021-9258(18)48476-1 . PMID 1730586 . 
  22. ↑ Burritt JB, Busse SC, Gizachew D, Siemsen DW, Quinn MT, Bond CW, Dratz EA, Jesaitis AJ (septiembre de 1998). "Impresión de anticuerpos en la superficie de una proteína de membrana. Flavocitocromo b de fagocitos" . The Journal of Biological Chemistry . 273 (38): 24847–52 . doi : 10.1074/jbc.273.38.24847 . PMID 9733789 . 
  23. 1 2 Dahan I, Issaeva I, Gorzalczany Y, Sigal N, Hirshberg M, Pick E (marzo de 2002). "Mapeo de dominios funcionales en la subunidad p22(phox) del flavocitocromo b(559) que participa en el ensamblaje del complejo NADPH oxidasa mediante "caminata de péptidos"" . The Journal of Biological Chemistry . 277 (10): 8421– 32. doi : 10.1074/jbc.M109778200 . PMID 11733522 . 
  24. ↑ Taylor RM, Burritt JB, Baniulis D, Foubert TR, Lord CI, Dinauer MC, Parkos CA, Jesaitis AJ (dic. 2004). "Inhibidores específicos del sitio de la actividad de la NADPH oxidasa y sondas estructurales del flavocitocromo b: caracterización de seis anticuerpos monoclonales a la subunidad p22phox" . Journal of Immunology . 173 (12): 7349–57 . doi : 10.4049/jimmunol.173.12.7349 . PMID 15585859 . 
  25. ↑ Groemping Y, Rittinger K (marzo de 2005). "Activación y ensamblaje de la NADPH oxidasa: una perspectiva estructural" . The Biochemical Journal . 386 (Pt 3): 401–16 . doi : 10.1042/BJ20041835 . PMC 1134858. PMID 15588255 .  
  26. ↑ Taylor RM, Baniulis D, Burritt JB, Gripentrog JM, Lord CI, Riesselman MH, Maaty WS, Bothner BP, Angel TE, Dratz EA, Linton GF, Malech HL, Jesaitis AJ (dic. 2006). "Análisis del flavocitocromo b(558) de fagocitos humanos mediante espectrometría de masas" . The Journal of Biological Chemistry . 281 (48): 37045– 56. doi : 10.1074/jbc.M607354200 . PMID 17015440 . 
  27. ↑ Meijles DN, Howlin BJ, Li JM (agosto de 2012). "Modelado computacional in silico consensuado de la subunidad p22phox de la NADPH oxidasa". Computational Biology and Chemistry . 39 : 6–13 . doi : 10.1016/j.compbiolchem.2012.05.001 . PMID 22647481 . 
  28. ↑ Groemping Y, Lapouge K, Smerdon SJ, Rittinger K (mayo de 2003). "Base molecular de la activación de la NADPH oxidasa inducida por fosforilación" . Cell . 113 ( 3): 343– 55. doi : 10.1016/s0092-8674(03)00314-3 . PMID 12732142. S2CID 18672955 .  
  29. ↑ Ogura K, Nobuhisa I, Yuzawa S, Takeya R, Torikai S, Saikawa K, Sumimoto H, Inagaki F (febrero de 2006). "Estructura en solución por RMN de los dominios de homología Src 3 en tándem del complejo p47phox con un péptido rico en prolina derivado de p22phox" . The Journal of Biological Chemistry . 281 (6): 3660–8 . doi : 10.1074/jbc.M505193200 . PMID 16326715 . 
  30. ↑ Zhu Y, Marchal CC, Casbon AJ, Stull N, von Löhneysen K, Knaus UG, Jesaitis AJ, McCormick S, Nauseef WM, Dinauer MC (octubre de 2006). "Mutagénesis por deleción de la subunidad p22phox del flavocitocromo b558: identificación de regiones críticas para la maduración de gp91phox y la actividad de la NADPH oxidasa" . The Journal of Biological Chemistry . 281 (41): 30336–46 . doi : 10.1074/jbc.M607191200 . PMID 16895900 . 
  31. ↑ Sumimoto H (julio de 2008). "Estructura, regulación y evolución de las NADPH oxidasas de la familia Nox que producen especies reactivas de oxígeno" . The FEBS Journal . 275 (13): 3249–77 . doi : 10.1111/j.1742-4658.2008.06488.x . PMID 18513324. S2CID 11849468 .  
  32. ↑ Lambeth JD, Neish AS (2014). "Enzimas Nox y nuevas ideas sobre el oxígeno reactivo: una espada de doble filo revisitada" . Annual Review of Pathology . 9 : 119–45 . doi : 10.1146/annurev-pathol-012513-104651 . PMID 24050626 . 
  33. ↑ Lewis EM, Sergeant S, Ledford B, Stull N, Dinauer MC, McPhail LC (enero de 2010). "La fosforilación de p22phox en la treonina 147 mejora la actividad de la NADPH oxidasa al promover la unión de p47phox" . The Journal of Biological Chemistry . 285 (5): 2959–67 . doi : 10.1074/jbc.M109.030643 . PMC 2823407. PMID 19948736 .  
  34. 1 2 Bedard K, Krause KH (enero de 2007). "La familia NOX de oxidasas NADPH generadoras de ROS: fisiología y fisiopatología" . Physiological Reviews . 87 (1): 245–313 . doi : 10.1152/physrev.00044.2005 . PMID 17237347 . 
  35. ↑ Krause KH, Lambeth D, Krönke M (julio de 2012). " Las enzimas NOX como dianas farmacológicas" . Cellular and Molecular Life Sciences . 69 (14): 2279–82 . doi : 10.1007/s00018-012-1006-5 . PMC 3383960. PMID 22585058 .  
  36. ↑ Beaumel S, Grunwald D, Fieschi F, Stasia MJ (dic. 2014). "Identificación de regiones de NOX2 para la biosíntesis normal del citocromo b558 en fagocitos, destacando residuos esenciales para la unión de p22phox" ( PDF) . The Biochemical Journal . 464 (3): 425–37 . doi : 10.1042/BJ20140555 . PMID 25252997. S2CID 5911636 .  
  37. ^ van den Berg JM, van Koppen E, Ahlin A, Belohradsky BH, Bernatowska E, Corbeel L, Español T, Fischer A, Kurenko-Deptuch M, Mouy R, Petropoulou T, Roesler J, Seger R, Stasia MJ, Valerius NH, Weening RS, Wolach B, Roos D, Kuijpers TW (2009). "Enfermedad granulomatosa crónica: la experiencia europea" . MÁS UNO . 4 (4) e5234. Código Bib : 2009PLoSO...4.5234V . doi : 10.1371/journal.pone.0005234 . PMC 2668749 . PMID 19381301 .  
  38. ^ Roos D, Kuhns DB, Maddalena A, Roesler J, Lopez JA, Ariga T, Avcin T, de Boer M, Bustamante J, Condino-Neto A, Di Matteo G, He J, Hill HR, Holland SM, Kannengiesser C, Köker MY, Kondratenko I, van Leeuwen K, Malech HL, Marodi L, Nunoi H, Stasia MJ, Ventura AM, Witwer CT, Wolach B, Gallin JI (octubre de 2010). "Mutaciones hematológicamente importantes: enfermedad granulomatosa crónica ligada al cromosoma X (tercera actualización)" . Células, moléculas y enfermedades de la sangre . 45 (3): 246– 65. doi : 10.1016/j.bcmd.2010.07.012 . PMC 4360070 . PMID 20729109 .  
  39. ^ El Kares R, Barbouche MR, Elloumi-Zghal H, Bejaoui M, Chemli J, Mellouli F, Tebib N, Abdelmoula MS, Boukthir S, Fitouri Z, M'Rad S, Bouslama K, Touiri H, Abdelhak S, Dellagi MK (2006). "Heterogeneidad genética y mutacional de la enfermedad granulomatosa crónica autosómica recesiva en Túnez" . Revista de genética humana . 51 (10): 887– 95. doi : 10.1007/s10038-006-0039-8 . PMID 16937026 . 
  40. ^ Bakri FG, Martel C, Khuri-Bulos N, Mahafzah A, El-Khateeb MS, Al-Wahadneh AM, Hayajneh WA, Hamamy HA, Maquet E, Molin M, Stasia MJ (marzo de 2009). "Primer informe de investigación clínica, funcional y molecular de la enfermedad granulomatosa crónica en nueve familias jordanas". Revista de Inmunología Clínica . 29 (2): 215– 30. doi : 10.1007/s10875-008-9243-y . PMID 18773283 . S2CID 2084698 .  
  41. ^ Köker MY, Camcıoğlu Y, van Leeuwen K, Kılıç SŞ, Barlan I, Yılmaz M, Metin A, de Boer M, Avcılar H, Patıroğlu T, Yıldıran A, Yeğin O, Tezcan I, Sanal Ö, Roos D (noviembre de 2013). "Caracterización clínica, funcional y genética de la enfermedad granulomatosa crónica en 89 pacientes turcos". La Revista de Alergia e Inmunología Clínica . 132 (5): 1156–1163.e5. doi : 10.1016/j.jaci.2013.05.039 . PMID 23910690 . 
  42. ^ Bousfiha AA, Jeddane L, El Hafidi N, Benajiba N, Rada N, El Bakkouri J, Kili A, Benmiloud S, Benhsaien I, Faiz I, Maataoui O, Aadam Z, Aglaguel A, Baba LA, Jouhadi Z, Abilkassem R, Bouskraoui M, Hida M, Najib J, Alj HS, Ailal F (mayo de 2014). "Primer informe sobre el registro marroquí de inmunodeficiencias primarias: 15 años de experiencia (1998-2012)". Revista de Inmunología Clínica . 34 (4): 459– 68. doi : 10.1007/s10875-014-0005-8 . PMID 24619622 . S2CID 15228582 .  
  43. ↑ Roos D, Kuhns DB, Maddalena A, Bustamante J, Kannengiesser C, de Boer M, van Leeuwen K, Köker MY, Wolach B, Roesler J, Malech HL, Holland SM, Gallin JI, Stasia MJ (abril de 2010). "Mutaciones hematológicamente importantes: las formas autosómicas recesivas de la enfermedad granulomatosa crónica (segunda actualización)" . Blood Cells, Molecules & Diseases . 44 (4): 291–9 . doi : 10.1016/j.bcmd.2010.01.009 . PMC 4568122. PMID 20167518 .  
  44. ↑ Leusen JH, Bolscher BG, Hilarius PM, Weening RS, Kaulfersch W, Seger RA, Roos D, Verhoeven AJ (dic. 1994). "La sustitución 156Pro-->Gln en la cadena ligera del citocromo b558 de la NADPH oxidasa humana (p22-phox) conduce a una translocación defectuosa de las proteínas citosólicas p47-phox y p67-phox" . The Journal of Experimental Medicine . 180 (6): 2329–34 . doi : 10.1084/jem.180.6.2329 . PMC 2191792. PMID 7964505 .  
  45. ↑ Kuhns DB, Alvord WG, Heller T, Feld JJ, Pike KM, Marciano BE, Uzel G, DeRavin SS, Priel DA, Soule BP, Zarember KA, Malech HL, Holland SM, Gallin JI (dic. 2010). "NADPH oxidasa residual y supervivencia en la enfermedad granulomatosa crónica" . The New England Journal of Medicine . 363 (27): 2600– 10. doi : 10.1056/NEJMoa1007097 . PMC 3069846. PMID 21190454 .  
  46. ↑ Nakano Y, Longo-Guess CM, Bergstrom DE, Nauseef WM, Jones SM, Bánfi B (marzo de 2008). " La mutación del gen Cyba que codifica p22phox causa defectos vestibulares e inmunitarios en ratones" . The Journal of Clinical Investigation . 118 (3): 1176–85 . doi : 10.1172/JCI33835 . PMC 2248803. PMID 18292807 .  
  47. ↑ Bánfi B, Malgrange B, Knisz J, Steger K, Dubois-Dauphin M, Krause KH (octubre de 2004). "NOX3, una NADPH oxidasa generadora de superóxido del oído interno" . The Journal of Biological Chemistry . 279 (44): 46065–72 . doi : 10.1074/jbc.M403046200 . PMID 15326186 . 
  48. ^ Paffenholz R, Bergstrom RA, Pasutto F, Wabnitz P, Munroe RJ, Jagla W, Heinzmann U, Marquardt A, Bareiss A, Laufs J, Russ A, Stumm G, Schimenti JC, Bergstrom DE (marzo de 2004). "Los defectos vestibulares en ratones con la cabeza inclinada son el resultado de mutaciones en Nox3, que codifica una NADPH oxidasa" . Genes y desarrollo . 18 (5): 486– 91. doi : 10.1101/gad.1172504 . PMC 374230 . PMID 15014044 .  
  49. ↑ Mori M, Li G, Hashimoto M, Nishio A, Tomozawa H, Suzuki N, Usami S, Higuchi K, Matsumoto K (septiembre de 2009). "Avance fundamental: la eosinofilia en la cepa de rata MES es causada por una mutación con pérdida de función en el gen del citocromo b(-245), polipéptido alfa (Cyba)". Journal of Leukocyte Biology . 86 (3): 473–8 . doi : 10.1189 / jlb.1108715 . PMID 19406829. S2CID 206997414 .  
  50. 1 2 Qin YW, Peng J, Liang BY, Su L, Chen Q, Xie JJ, Gu L (2013). "El polimorfismo A930G del gen P22phox (CYBA), pero no la variación C242T, está asociado con la hipertensión: un metaanálisis" . PLOS ONE . 8 (12) e82465. Bibcode : 2013PLoSO...882465Q . doi : 10.1371/journal.pone.0082465 . PMC 3857280. PMID 24349292 .  
  51. ↑ San José G, Fortuño A, Beloqui O, Díez J, Zalba G (febrero de 2008). "Polimorfismos de la NADPH oxidasa CYBA, estrés oxidativo y enfermedades cardiovasculares". Clinical Science . 114 (3): 173– 82. doi : 10.1042/CS20070130 . PMID 18184111. S2CID 15333453 .  
  52. 1 2 Moreno MU, Zalba G (junio de 2010). "Variantes del gen CYBA como biomarcadores de la enfermedad arterial coronaria". Drug News & Perspectives . 23 (5): 316– 24. doi : 10.1358/dnp.2010.23.5.1437711 . PMID 20603655 . 
  53. 1 2 Gu L, Su L, Liang B, Tang N, Long J, Tan J, Chen Q, Xie J, Wu G, Yan Y, Huang G, Zu X (julio de 2013). "Asociación entre el polimorfismo C242T del gen p22phox y el accidente cerebrovascular isquémico: un metaanálisis". Journal of the Neurological Sciences . 330 ( 1–2 ): 100–10 . doi : 10.1016/j.jns.2013.04.022 . PMID 23684671. S2CID 2435861 .  
  54. 1 2 3 Li P, Qiu T, Qin C (19 de enero de 2015). "Polimorfismo C242T de la NADPH oxidasa p22phox y enfermedad cerebrovascular isquémica: un metaanálisis actualizado" . Medical Science Monitor . 21 : 231–8 . doi : 10.12659/MSM.892253 . PMC 4307689. PMID 25619262 .  
  55. ↑ Inoue N, Kawashima S, Kanazawa K, Yamada S, Akita H, Yokoyama M (enero de 1998). "Polimorfismo del gen p22 phox de la NADH/NADPH oxidasa en pacientes con enfermedad de las arterias coronarias" . Circulation . 97 (2): 135–7 . doi : 10.1161/01.cir.97.2.135 . PMID 9445163 . 
  56. ↑ Gardemann A, Mages P, Katz N, Tillmanns H, Haberbosch W (agosto de 1999). "El polimorfismo del gen p22 phox A640G, pero no la variación del gen C242T, está asociado con la enfermedad coronaria en individuos jóvenes". Aterosclerosis . 145 (2): 315–23 . doi : 10.1016/s0021-9150(99)00083-0 . PMID 10488959 . 
  57. ↑ Moreno MU, San José G, Fortuño A, Beloqui O, Redón J, Chaves FJ, Corella D, Díez J, Zalba G (agosto de 2007). "Una nueva variante de CYBA, el polimorfismo -675A/T, se asocia con hipertensión esencial". Revista de hipertensión . 25 (8): 1620–6.doi : 10.1097 / HJH.0b013e3281ac211d . PMID 17620958 . S2CID 24135717 .  
  58. ↑ Bedard K, Attar H, Bonnefont J, Jaquet V, Borel C, Plastre O, Stasia MJ, Antonarakis SE, Krause KH (julio de 2009). "Tres polimorfismos comunes en el gen CYBA forman un haplotipo asociado con una disminución en la generación de ROS". Human Mutation . 30 (7): 1123–33 . doi : 10.1002/humu.21029 . PMID 19388116. S2CID 29431320 .  
  59. ↑ Nikitin AG, Chistiakov DA, Minushkina LO, Zateyshchikov DA, Nosikov VV (mayo de 2010). "Asociación de las variantes genéticas CYBA, PPARGC1A, PPARG3 y PPARD con la enfermedad arterial coronaria y los factores de riesgo metabólicos de la aterosclerosis coronaria en una población rusa". Heart and Vessels . 25 (3): 229– 36. doi : 10.1007/s00380-009-1159-9 . PMID 20512451. S2CID 19260360 .  
  60. ↑ Katakami N, Kaneto H, Matsuoka TA, Takahara M, Osonoi T, Saitou M, Kawai K, Ishibashi F, Kashiwagi A, Kawamori R, Shimomura I, Yamasaki Y (agosto de 2014). "Acumulación de polimorfismos genéticos relacionados con el estrés oxidativo y el riesgo de eventos de enfermedad coronaria en pacientes con diabetes tipo 2: un estudio prospectivo de 8 años". Aterosclerosis . 235 (2): 408–14 . doi : 10.1016/j.atherosclerosis.2014.05.936 . PMID 24933031 . 
  61. ↑ Franko B, Benhamou PY, Genty C, Jouve T, Nasse L, Rzeoecki V, Semeraro P, Stasia MJ, Zaoui P (noviembre de 2015). "Los polimorfismos RAGE y CYBA se asocian con microalbuminuria y aparición de enfermedad renal terminal en una cohorte de pacientes con diabetes mellitus tipo 1 durante un seguimiento de 20 años". Acta Diabetologica . 53 (3): 469–75 . doi : 10.1007/s00592-015-0820-2 . PMID 26607824. S2CID 1857808 .  
  62. ↑ Fang S, Wang L, Jia C (mayo de 2010). "Asociación del polimorfismo C242T del gen p22phox con la enfermedad de las arterias coronarias: un metaanálisis". Thrombosis Research . 125 (5): e197–201. doi : 10.1016/j.thromres.2010.01.001 . PMID 20100625 . 
  63. ↑ Wu Z, Lou Y, Jin W, Liu Y, Lu L, Chen Q, Xie Y, Lu G (2013). "Relación del polimorfismo C242T del gen p22phox (CYBA) con el riesgo de enfermedad de las arterias coronarias: un metaanálisis" . PLOS ONE . 8 (9) e70885. Bibcode : 2013PLoSO...870885W . doi : 10.1371/journal.pone.0070885 . PMC 3764124. PMID 24039708 .  
  64. ↑ Liang B, Wei Q, Shen T, Su L, Yan Y, Wu G, Lu J, Gu L (abril de 2014). "El polimorfismo A640G en el gen p22phox de la NAD(P)H oxidasa (CYBA) se asocia con la reducción del riesgo de enfermedad coronaria: un metaanálisis". Clinical Biochemistry . 47 (6): 409–16 . doi : 10.1016/j.clinbiochem.2013.12.001 . PMID 24345348 . 
  65. ↑ Xu Q, Yuan F, Shen X, Wen H, Li W, Cheng B, Wu J (2014). " Polimorfismos de C242T y A640G en el gen CYBA y el riesgo de enfermedad de las arterias coronarias: un metaanálisis" . PLOS ONE . 9 (1) e84251. Bibcode : 2014PLoSO...984251X . doi : 10.1371/journal.pone.0084251 . PMC 3879292. PMID 24392120 .  
  66. ↑ Hu P, Huang MY, Hu XY, Xie XJ, Xiang MX, Liu XB, Wang JA (mayo de 2015). "Metaanálisis del polimorfismo C242T en genes CYBA: el riesgo de síndrome coronario agudo es menor en asiáticos pero no en caucásicos" . Journal of Zhejiang University Science B. 16 ( 5): 370–9 . doi : 10.1631/jzus.B1400241 . PMC 4432989. PMID 25990054 .  
  • Resumen de toda la información estructural disponible en el PDB para UniProt : P13498 (cadena ligera del citocromo b-245) en el PDBe-KB .