Péptido D

Un péptido D es una secuencia pequeña de aminoácidos D. Dado que los ribosomas son específicos de los aminoácidos L, los péptidos D rara vez se producen de forma natural en los organismos y no se digieren ni degradan fácilmente. Los peptidomiméticos de péptidos D son péptidos D diseñados para imitar a los péptidos L naturales que comúnmente tienen propiedades terapéuticas. Un péptido con estructura secundaria no puede ser imitado por su retroinverso, ya que la unión en el orden inverso rompe muchas interacciones de la cadena principal esenciales para la estructura secundaria. ^[1] Un enfoque para imitar estos péptidos es buscar estructuras similares (cadena lateral) en una copia reflejada del Protein Data Bank para los elementos estructurados y luego unir las secciones mediante versiones retroinvertidas de los bucles que se encuentran en la proteína original. ^[2]

Cuando se colocan en un disolvente no quiral como el agua, los péptidos D, así como las proteínas D polipeptídicas más grandes, tienen propiedades similares pero reflejadas a las de los péptidos L y las proteínas L con secuencias idénticas. Si una proteína L no requiere una chaperona o un cofactor estructural para plegarse, su proteína enantiomérica D debe tener una conformación de imagen especular con respecto a la proteína L (Figura 2). Una enzima D debe actuar sobre sustratos de quiralidad inversa en comparación con la enzima L con la misma secuencia. De manera similar, si un péptido L se une a una proteína L, sus contrapartes de péptido D y proteína D deben unirse entre sí de manera reflejada. ^[3]

Los péptidos D también tienen propiedades que los hacen atractivos como fármacos. Los péptidos D son menos susceptibles a degradarse en el estómago o dentro de las células por proteólisis . Por lo tanto, los fármacos a base de péptidos D pueden tomarse por vía oral y son eficaces durante un período de tiempo más prolongado. Los péptidos D son fáciles de sintetizar en comparación con muchos otros fármacos. En algunos casos, los péptidos D pueden tener una respuesta inmunogénica baja. ^[4]

Un péptido L tiene tres secuencias análogas (Figura 3) construidas a partir de aminoácidos L y D: el enantiómero D o péptido inverso con la misma secuencia, pero compuesto de aminoácidos D y una conformación en espejo; el retropéptido, que consiste en la misma secuencia de aminoácidos L pero en orden inverso; y el péptido retroinverso o péptido retroenantiómero D, que consiste en aminoácidos D en la secuencia inversa. ^{[5] [6]}

Mientras que el péptido L y su enantiómero D son estructuras especulares entre sí, el retropéptido L es la imagen especular del retropéptido D-inverso. Por otro lado, el péptido L y el retropéptido D-inverso comparten una disposición similar de cadenas laterales, aunque sus grupos carboxilo y amino apuntan en direcciones opuestas. En el caso de péptidos pequeños que no dependen de una estructura secundaria para unirse, es probable que un péptido L y su retropéptido D-inverso tengan una afinidad de unión similar con una proteína L diana.

La visualización de fagos es una técnica para examinar grandes bibliotecas de péptidos para determinar su unión a una proteína diana. En la visualización de fagos, la secuencia de ADN que codifica el fármaco-péptido potencial se fusiona con el gen de la capa proteica de los bacteriófagos y se introduce en un vector. Se puede introducir diversidad en el péptido mediante mutagénesis . A continuación, los péptidos de la capa proteica se expresan y purifican, y se aplican a una superficie de dianas proteicas inmovilizadas. A continuación, se lava la superficie para eliminar los péptidos que no se unen, mientras que los péptidos que se unen restantes se eluyen. ^[7]

La visualización de fagos en imagen especular es un método similar que se puede utilizar para examinar grandes bibliotecas de péptidos D que se unen a proteínas L diana. Más precisamente, dado que los péptidos D no se pueden expresar en bacteriófagos, la visualización de fagos en imagen especular examina los péptidos L que se unen a proteínas D inmovilizadas que se sintetizan químicamente previamente . Debido a las propiedades especulares de los péptidos D, el enantiómero D de un péptido L que se une a una proteína D se unirá a la proteína L.

Sin embargo, la visualización de fagos en imagen especular tiene dos desventajas en comparación con la visualización de fagos. Las proteínas D diana deben sintetizarse químicamente, lo que normalmente es un proceso costoso y que requiere mucho tiempo. Además, la proteína diana no debe requerir un cofactor o una chaperona para plegarse, de lo contrario, la proteína D sintetizada químicamente no se plegará a la estructura especular diana.