Artemisa (proteína)

Artemis desempeña un papel esencial en la recombinación V(D)J , el proceso por el cual los genes de anticuerpos de células B y los genes de receptores de células T se ensamblan a partir de segmentos V (variables), D (diversidad) y J (de unión) individuales. ^{[ 8 ]} Por ejemplo, al unir un segmento V a un segmento D, la nucleasa RAG (gen activador de la recombinación) corta ambas hebras de ADN adyacentes a un segmento V y adyacentes a un segmento D. El ADN intermedio entre los segmentos V y D se liga para formar una molécula de ADN circular que se pierde del cromosoma. ^{[ 9 ]} En cada uno de los dos extremos restantes, llamados extremos codificantes, las dos hebras de ADN se unen para formar una estructura de horquilla. La nucleasa Artemis, en un complejo con la proteína quinasa dependiente de ADN (ADN-PK), se une a estos extremos de ADN y realiza un único corte cerca de la punta de la horquilla. ^{[ 10 ]} Los extremos 3' expuestos están sujetos a deleción y adición de nucleótidos por una variedad de exonucleasas y ADN polimerasas, antes de que los segmentos V y D se liguen para restaurar la integridad del cromosoma. El sitio exacto de escisión de la horquilla por Artemis es variable, y esta variabilidad, combinada con la deleción y adición aleatoria de nucleótidos, confiere una diversidad extrema a los genes de anticuerpos y receptores de células T resultantes, lo que permite al sistema inmunitario generar una respuesta inmunitaria a prácticamente cualquier antígeno extraño. ^{[ 11 ]} En individuos deficientes en Artemis, la recombinación V(D)J está bloqueada porque los extremos de la horquilla no se pueden abrir, y por lo tanto no se producen células B o T maduras, una condición conocida como inmunodeficiencia combinada grave (SCID) . ^{[ 10 ]} Artemis fue identificado por primera vez como el gen defectuoso en un subconjunto de pacientes con SCID que eran inusualmente sensibles a la radiación .

Las células deficientes en Artemis son más sensibles que las células normales a los rayos X ^{[ 5 ]} y a los agentes químicos que inducen roturas de doble cadena (DSB), ^{[ 12 ]} y muestran una mayor incidencia de roturas cromosómicas después de la irradiación. ^{[ 13 ]} La medición directa de DSB por electroforesis de campo pulsado indica que en las células deficientes en Artemis el 75-90% de las DSB se reparan rápidamente, al igual que en las células normales. Sin embargo, el 10-20% restante de las DSB que se reparan más lentamente (2-24 h) en las células normales, no se reparan en absoluto en las células deficientes en Artemis. ^{[ 14 ]} La reparación de estas roturas presumiblemente difíciles de unir también requiere varias otras proteínas, incluido el complejo Mre11/Rad50/NBS1, la quinasa ATM mutada de ataxia telangiectasia y 53BP1. Debido a que Artemis puede eliminar los extremos dañados del ADN, ^{[ 12 ]} se ha propuesto que estas roturas de doble cadena (DSB) son aquellas cuyos extremos dañados requieren ser recortados por Artemis. Sin embargo, la evidencia de que tanto ATM como Artemis son específicamente necesarios para la reparación de las DSB en la heterocromatina, ^{[ 15 ] [ 16 ]} ha puesto en duda esta interpretación.

Artemis funciona en la reparación de roturas de doble cadena de ADN que surgen por reacciones oxidativas inducidas o por reacciones endógenas. ^{[ 17 ]} Dicha reparación de ADN ocurre tanto en la heterocromatina como en la eucromatina .