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DDB2

La proteína 2 de unión al daño del ADN es una proteína que en humanos está codificada por el gen DDB2 . [ 5 ] [ 6 ] Estructura Como indicaron Rapić-Otrin et al. en 2003, [ 7 ] e...

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La proteína 2 de unión al daño del ADN es una proteína que en humanos está codificada por el gen DDB2 . [ 5 ] [ 6 ]

Estructura

Como indicaron Rapić-Otrin et al. en 2003, [ 7 ] el gen DDB2 se localiza en el cromosoma humano 11p11.2, abarca una región de aproximadamente 24-26 kb e incluye 10 exones. La proteína DDB2 contiene cinco repeticiones WD40 putativas (secuencias de unos 40 aminoácidos que pueden interactuar entre sí) situadas corriente abajo del segundo exón. El motivo WD40 identificado en DDB2 es característico de las proteínas implicadas en el reconocimiento de proteínas de la cromatina. La región C-terminal de DDB2 (una proteína de 48 kDa) es esencial para la unión a DDB1 (una proteína más grande de 127 kDa). Juntas, las dos proteínas forman un complejo de proteína de unión al ADN dañado por UV (UV-DDB). [ 8 ]

Deficiencia en los seres humanos

Si los humanos tienen una mutación en cada copia de su gen DDB2 , esto causa una forma leve de la enfermedad humana xeroderma pigmentoso , llamada XPE. [ 7 ] Los pacientes del grupo XPE tienen manifestaciones dermatológicas leves y no se ven afectados neurológicamente. La mutación en el gen DDB2 causa una deficiencia en la reparación por escisión de nucleótidos del ADN. Esta deficiencia también es leve, mostrando entre el 40 y el 60 % de la capacidad de reparación normal y una sensibilidad moderada a la luz UV en comparación con las sensibilidades de las células defectuosas en los otros genes XP XPA , XPB , XPC , XPD , XPF y XPG . [ 9 ]

Función

Unión al ADN dañado

Como demostraron Wittschieben et al., [ 10 ] cuando DDB2 está en un complejo con DDB1, formando el heterodímero DDB, este complejo se une fuertemente al ADN que contiene un tipo de fotoproducto inducido por luz UV [el fotoproducto (6-4)], al ADN con un sitio abásico, al ADN que contiene desajustes sin una lesión covalente, y a lesiones “compuestas” que contienen tanto desajustes como lesiones. El heterodímero DDB se une con fuerza intermedia al ADN que contiene otro fotoproducto inducido por luz UV (el dímero de pirimidina de ciclobutano), y se une débilmente al ADN que no tiene daño en el ADN. El componente DDB2 del heterodímero contiene la especificidad para unirse al ADN dañado, ya que un complejo heterodimérico DDB que contiene sustituciones de aminoácidos en la subunidad DDB2, como se encuentra en pacientes con XP-E, es muy deficiente en la unión al ADN dañado. DDB1 y DDB2, cada uno actuando por separado, no se unen al ADN.

Remodelación de la cromatina

El empaquetamiento del ADN eucariota en cromatina constituye una barrera para todos los procesos basados ​​en ADN que requieren el reclutamiento de enzimas a sus sitios de acción. Para permitir el proceso celular crucial de reparación del ADN, la cromatina debe relajarse.

DDB2, en su complejo heterodimérico con DDB1, y además complejizado con la proteína ubiquitina ligasa CUL4A [ 11 ] y con PARP1 [ 12 ] se asocia rápidamente con el daño inducido por UV dentro de la cromatina, completándose la asociación a la mitad del máximo en 40 segundos. [ 11 ] La proteína PARP1, unida tanto a DDB1 como a DDB2, luego PARila (crea una cadena de poli-ADP ribosa) en DDB2 que atrae a la proteína remodeladora de ADN ALC1 . [ 12 ] La acción de ALC1 relaja la cromatina en el sitio del daño UV al ADN. Esta relajación permite que otras proteínas en la vía de reparación por escisión de nucleótidos entren en la cromatina y reparen el ADN dañado por la presencia inducida por UV de dímeros de pirimidina de ciclobutano.

Otras funciones

En 2015, Zhu et al. [ 13 ] demostraron que DDB2 regula negativamente la acetilación de la lisina 56 en la histona H3 (H3K56Ac) después del daño al ADN inducido por UV a través de la interacción de DDB2 con las histonas desacetilasas 1 y 2. La disminución de la acetilación de las histonas disminuye la transcripción de los genes asociados en el ADN que envuelve a las histonas.

En 2016, Zou et al. [ 14 ] demostraron que DDB2 está involucrado en la detención del ciclo celular y la reparación del ADN por recombinación homóloga después de que las células son sometidas a radiación ionizante.

En 2016, Christmann et al. [ 15 ] demostraron que la exposición de las células al metabolito carcinogénico del benzo(a)pireno BPDE provocó una regulación positiva rápida y sostenida de DDB2. Esto contribuyó a una mayor eliminación de los aductos de BPDE del ADN.

En 2017, Fantini et al. [ 16 ] demostraron que DDB2, en asociación con XRCC5 y XRCC6 (también conocidos como Ku80 y Ku70 , que conforman el heterodímero Ku ), posee actividad transcripcional . Los efectos de DDB2/Ku sobre la transcripción son independientes de las acciones del heterodímero Ku en la reparación del ADN mediante unión de extremos no homólogos .

Referencias

  1. 1 2 3 GRCh38: Versión 89 de Ensembl: ENSG00000134574 – Ensembl , mayo de 2017
  2. 1 2 3 GRCm38: Versión 89 de Ensembl: ENSMUSG00000002109 – Ensembl , mayo de 2017
  3. ↑ "Referencia humana de PubMed:" . Centro Nacional de Información Biotecnológica, Biblioteca Nacional de Medicina de EE. UU .
  4. ↑ "Referencia de PubMed sobre el ratón:" . Centro Nacional de Información Biotecnológica, Biblioteca Nacional de Medicina de EE . UU .
  5. ↑ Keeney S, Chang GJ, Linn S (octubre de 1993). "Caracterización de una proteína humana de unión al daño del ADN implicada en el xeroderma pigmentoso E" . The Journal of Biological Chemistry . 268 (28): 21293–300 . doi : 10.1016/S0021-9258(19)36923-6 . PMID 8407967 . 
  6. ↑ Dualan R, Brody T, Keeney S, Nichols AF, Admon A, Linn S (septiembre de 1995). "Localización cromosómica y clonación de ADNc de los genes (DDB1 y DDB2) para las subunidades p127 y p48 de una proteína de unión al ADN específica de daño humano". Genomics . 29 (1): 62– 9. doi : 10.1006/geno.1995.1215 . PMID 8530102 . 
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  8. ↑ Rapić-Otrin V, McLenigan MP, Bisi DC, Gonzalez M, Levine AS (junio de 2002). "Unión secuencial del factor de unión al daño del ADN por UV y degradación de la subunidad p48 como eventos tempranos después de la irradiación UV" . Nucleic Acids Research . 30 (11): 2588–98 . doi : 10.1093/nar/30.11.2588 . PMC 117178. PMID 12034848 .  
  9. ↑ Rapić Otrin V, Kuraoka I, Nardo T, McLenigan M, Eker AP, Stefanini M, Levine AS, Wood RD (junio de 1998). "Relación del defecto de reparación del ADN del grupo E de xeroderma pigmentoso con las proteínas de unión a la cromatina y al ADN UV-DDB y la proteína de replicación A" . Biología molecular y celular . 18 (6): 3182–90 . doi : 10.1128/mcb.18.6.3182 . PMC 108900. PMID 9584159 .  
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  11. ^ Luijsterburg MS, Goedhart J, Moser J, Kool H, Geverts B, Houtsmuller AB, Mullenders LH, Vermeulen W, van Driel R (agosto de 2007). "La interacción dinámica in vivo de la ubiquitina ligasa DDB2 E3 con el ADN dañado por los rayos UV es independiente de la proteína de reconocimiento de daños XPC" . Revista de ciencia celular . 120 (parte 15): 2706– 16. doi : 10.1242/jcs.008367 . PMID 17635991 . 
  12. ^ Pines A, Vrouwe MG, Marteijn JA, Typas D, Luijsterburg MS , Cansoy M, Hensbergen P, Deelder A, de Groot A, Matsumoto S, Sugasawa K, Thoma N, Vermeulen W, Vrieling H, Mullenders L (octubre de 2012). "PARP1 promueve la reparación por escisión de nucleótidos mediante la estabilización de DDB2 y el reclutamiento de ALC1" . La revista de biología celular . 199 (2): 235– 49. doi : 10.1083/jcb.201112132 . PMC 3471223 . PMID 23045548 .  
  13. ↑ Zhu Q, Battu A, Ray A, Wani G, Qian J, He J, Wang QE, Wani AA (junio de 2015). "La proteína de unión al ADN dañada regula negativamente la marca epigenética H3K56Ac a través de la histona deacetilasa 1 y 2" . Mutation Research . 776 : 16–23 . Bibcode : 2015MRFMM.776...16Z . doi : 10.1016 / j.mrfmmm.2015.01.005 . PMC 5053336. PMID 26255936 .  
  14. ↑ Zou N, Xie G, Cui T, Srivastava AK, Qu M, Yang L, Wei S, Zheng Y, Wang QE (octubre de 2016). "DDB2 aumenta la radiorresistencia de las células de CPNM al mejorar las respuestas al daño del ADN" . Tumour Biology . 37 (10): 14183– 14191. doi : 10.1007/s13277-016-5203-y . PMC 6528175. PMID 27553023 .  
  15. ↑ Christmann M, Boisseau C, Kitzinger R, Berac C, Allmann S, Sommer T, Aasland D, Kaina B, Tomicic MT (diciembre de 2016). "La regulación positiva adaptativa de los genes de reparación del ADN tras la exposición al epóxido de diol de benzo(a)pireno protege contra la muerte celular a expensas de las mutaciones" . Nucleic Acids Research . 44 (22): 10727– 10743. doi : 10.1093/nar/gkw873 . PMC 5159553. PMID 27694624 .  
  16. ^ Fantini D, Huang S, Asara JM, Bagchi S, Raychaudhuri P (enero de 2017). "La asociación de cromatina de XRCC5/6 en ausencia de daño en el ADN depende del producto del gen XPE DDB2" . Biología Molecular de la Célula . 28 (1): 192– 200. doi : 10.1091/mbc.E16-08-0573 . PMC 5221623 . PMID 28035050 .  

Lecturas adicionales

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  • Qian YW, Wang YC, Hollingsworth RE, Jones D, Ling N, Lee EY (agosto de 1993). "Una proteína de unión al retinoblastoma relacionada con un regulador negativo de Ras en levadura". Nature . 364 (6438): 648– 52. Bibcode : 1993Natur.364..648Q . doi : 10.1038/ 364648a0 . PMID 8350924. S2CID 4303062 .  
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  • Nichols AF, Ong P, Linn S (octubre de 1996). "Mutaciones específicas del fenotipo Ddb- del grupo E de xeroderma pigmentoso" . The Journal of Biological Chemistry . 271 (40): 24317–20 . doi : 10.1074/jbc.271.40.24317 . PMID 8798680 . 
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  • Rapić-Otrin V, Navazza V, Nardo T, Botta E, McLenigan M, Bisi DC, Levine AS, Stefanini M (julio de 2003). "Los pacientes con XP verdadero del grupo E tienen un complejo de proteína de unión al ADN dañado por UV defectuoso y mutaciones en DDB2 que revelan los dominios funcionales de su producto p48" . Human Molecular Genetics . 12 (13): 1507–22 . doi : 10.1093/hmg/ddg174 . PMID 12812979 . 
  • Fitch ME, Nakajima S, Yasui A, Ford JM (noviembre de 2003). "Reclutamiento in vivo de XPC a dímeros de pirimidina de ciclobutano inducidos por UV mediante el producto del gen DDB2" . The Journal of Biological Chemistry . 278 (47): 46906–10 . doi : 10.1074/jbc.M307254200 . PMID 12944386 . 
  • Entrada de GeneReviews/NIH/NCBI/UW sobre Xeroderma Pigmentosum
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