Hispanopedia Wiki
Articulo de referencia

Dominio DHHC

Representación de la topología de las palmitoiltransferasas de la familia DHHC. Las hélices alfa transmembrana se representan como tubos negros. El dominio DHHC se muestra como ...

Hispanopedia WikiContenido en espanolLectura gratuita
Representación de la topología de las palmitoiltransferasas de la familia DHHC. Las hélices alfa transmembrana se representan como tubos negros. El dominio DHHC se muestra como un óvalo naranja claro.

En biología molecular, el dominio DHHC es un dominio proteico que actúa como una enzima , que agrega un grupo químico palmitoilo a las proteínas para anclarlas a las membranas celulares . El dominio DHHC fue descubierto en 1999 y recibió su nombre de un motivo de secuencia conservada encontrado en su secuencia proteica . [1] Roth y colegas demostraron que la proteína Akr1p de levadura podía palmitoilar Yck2p in vitro e infirieron que el dominio DHHC definía una gran familia de palmitoiltransferasas. [2] En mamíferos, se han identificado veintitrés miembros de esta familia y se han investigado sus especificidades de sustrato. [3] Algunos miembros de la familia, como ZDHHC3 y ZDHHC7, mejoran la palmitoilación de proteínas como PSD-95 , SNAP-25 , GAP43 , Gαs . Otros, como ZDHHC9, mostraron especificidad solo hacia la proteína H-Ras . [3] Sin embargo, un estudio reciente cuestiona la participación del reconocimiento clásico enzima-sustrato y la especificidad en la reacción de palmitoilación. [4] Varios miembros de la familia han sido implicados en enfermedades humanas.

Motivos de secuencia

Los motivos conservados dentro de las secuencias de proteínas apuntan hacia los residuos de aminoácidos más importantes para la función. En el dominio DHHC hay un motivo tetrapeptídico compuesto por aspartato - histidina -histidina- cisteína . Sin embargo, esta secuencia corta está incrustada en una región más grande de aproximadamente cincuenta aminoácidos de longitud que comparte muchos más aminoácidos conservados. El dominio DHHC canónico se puede describir con el siguiente motivo de secuencia:

C-x2-C-x9-HC-x2-C-x2-C-x4-DHHC-x5-C-x4-N-x3-F (x muestra la región de residuos no conservados)

Sin embargo, se conocen muchos ejemplos de dominios DHHC que no contienen todos estos residuos conservados. Además del dominio DHHC central, se han identificado tres motivos de secuencia más en miembros de la familia DHHC. Se ha identificado un motivo DPG (aspartato- prolina - glicina ) justo en el extremo C de la segunda región transmembrana . [5] También se ha identificado un motivo TTxE ( treonina -treonina-anilina- glutamato ) después de la cuarta hélice transmembrana. [5] Se ha identificado un tercer motivo hacia el extremo C de muchas proteínas que contiene un aminoácido aromático conservado, una glicina y una asparagina llamado motivo PaCCT (motivo C-Terminus conservado de palmitoiltransferasa). [6]

Estructura y mecanismo

Se han resuelto varias estructuras del dominio DHHC y se sabe que funciona con una tríada catalítica dispuesta linealmente de Asp153, His154 y Cys156. Funciona con un mecanismo de ping-pong , donde la cisteína ataca al acil-CoA para formar un DHHC S-acilado y luego el grupo acilo se transfiere al sustrato. Existen enzimas DHHR y estas (así como algunas enzimas DHHC) pueden utilizar un mecanismo complejo ternario en su lugar. [7]

Inhibidores químicos

En 2006, se descubrieron cinco clases químicas de moléculas pequeñas que se demostró que actuaban contra las palmitoiltransferasas. [8] Estudios posteriores en 2009 mostraron que de las 5 clases estudiadas, se demostró que la 2-(2-hidroxi-5-nitro-bencilideno)-benzo[b]tiofen-3-ona se comportaba de manera similar al 2-bromopalmitato y se identificó como capaz de inhibir la reacción de palmitoilación de una gama de proteínas que contienen el dominio DHHC. Se descubrió que la inhibición con 2-bromopalmitato era irreversible, sin embargo, se descubrió que la otra era mayoritariamente reversible. [9] Debido a los roles de las proteínas del dominio DHHC en las enfermedades humanas, se ha sugerido que los inhibidores químicos de proteínas DHHC específicas pueden ser una ruta potencial para el tratamiento de la enfermedad. [9]

En la enfermedad humana

Varias proteínas que contienen dominios DHHC se han implicado en enfermedades humanas. Se identificaron dos mutaciones sin sentido dentro del dominio DHHC de ZDHHC9 en el retraso mental ligado al cromosoma X asociado con un hábito marfanoide . [10] Se ha sugerido un vínculo potencial de ZDHHC11 con el cáncer de vejiga por el descubrimiento de que 5 de las 9 muestras de cáncer de vejiga de alto grado examinadas contenían una duplicación de la región genómica 5p15.33. [11] Sin embargo, esta región contiene otro gen TPPP que puede ser el gen causante. La palmitoiltransferasa HIP14 es responsable de la palmitoilación de la proteína huntingtina . Las expansiones de la repetición de tripletes en el gen de Huntington conducen a la pérdida de interacción con HIP14 que Yanai y sus colegas especulan que está involucrada en la patología de la enfermedad de Huntington . [12] Un experimento de eliminación de genes del homólogo de ratón de ZDHHC13 mostró pérdida de cabello, osteoporosis grave y amiloidosis sistémica , tanto por depósitos de AL como de AA . [13]

Proteínas humanas que contienen este dominio

ZDHHC1; ZDHHC2 ; ZDHHC3 ; ZDHHC4 ; ZDHHC5; ZDHHC6; ZDHHC7; ZDHHC8 ; ZDHHC9; ZDHHC11; ZDHHC11B; ZDHHC12; ZDHHC13; ZDHHC14 ; ZDHHC15; ZDHHC16; ZDHHC17; ZDHHC18 ; ZDHHC19 ; ZDHHC20; ZDHHC21; ZDHHC22; ZDHHC23 ; ZDHHC24;

Véase también

Referencias

  1. ^ Putilina T, Wong P, Gentleman S (mayo de 1999). "El dominio DHHC: un nuevo motivo rico en cisteína altamente conservado". Mol. Cell. Biochem . 195 (1–2): 219–26. doi :10.1023/A:1006932522197. PMID  10395086. S2CID  25365139.
  2. ^ Roth AF, Feng Y, Chen L, Davis NG (octubre de 2002). "La proteína Akr1p del dominio rico en cisteína DHHC de levadura es una transferasa de palmitoil". J. Cell Biol . 159 (1): 23–8. doi :10.1083/jcb.200206120. PMC 2173492. PMID  12370247 . 
  3. ^ ab Fukata Y, Iwanaga T, Fukata M (octubre de 2006). "Examen sistemático de la actividad de la palmitoil transferasa de la familia de proteínas DHHC en células de mamíferos". Métodos . 40 (2): 177–82. doi :10.1016/j.ymeth.2006.05.015. PMID  17012030.
  4. ^ Rocks O, Gerauer M, Vartak N, et al. (abril de 2010). "La maquinaria de palmitoilación es un sistema de organización espacial para las proteínas de membrana periférica". Cell . 141 (3): 458–71. doi : 10.1016/j.cell.2010.04.007 . PMID  20416930. S2CID  17148024.
  5. ^ ab Mitchell DA, Vasudevan A, Linder ME, Deschenes RJ (junio de 2006). "Palmitilación de proteínas por una familia de S-aciltransferasas de proteína DHHC". J. Lipid Res . 47 (6): 1118–27. doi : 10.1194/jlr.R600007-JLR200 . PMID  16582420.
  6. ^ González Montoro A, Quiroga R, Maccioni HJ, Valdez Taubas J (abril de 2009). "Un nuevo motivo en el extremo C de las palmitoiltransferasas es esencial para la función de Swf1 y Pfa3 in vivo". Biochem. J . 419 (2): 301–8. doi :10.1042/BJ20080921. PMID  19138168.
  7. ^ Rana, MS; Lee, CJ; Banerjee, A (28 de febrero de 2019). "El mecanismo molecular de las aciltransferasas de la proteína DHHC". Biochemical Society Transactions . 47 (1): 157–167. doi :10.1042/BST20180429. PMID  30559274. S2CID  56175691.
  8. ^ Stober R (junio de 1987). "[Amputación total o subtotal de un dedo largo con destrucción de la articulación metacarpofalángica: ¿recuperación de la función mediante reimplantación?]". Aktuelle Traumatol (en alemán). 17 (3): 100–4. PMID  2888271.
  9. ^ ab Jennings BC, Nadolski MJ, Ling Y, et al. (febrero de 2009). "El 2-bromopalmitato y la 2-(2-hidroxi-5-nitro-bencilideno)-benzotiofen-3-ona inhiben la palmitoilación mediada por DHHC in vitro". J. Lipid Res . 50 (2): 233–42. doi : 10.1194/jlr.M800270-JLR200 . PMC 2636914. PMID  18827284 . 
  10. ^ Raymond FL, Tarpey PS, Edkins S, et al. (mayo de 2007). "Las mutaciones en ZDHHC9, que codifica una palmitoiltransferasa de NRAS y HRAS, causan retraso mental ligado al cromosoma X asociado con un hábito marfanoide". Am. J. Hum. Genet . 80 (5): 982–7. doi :10.1086/513609. PMC 1852737. PMID  17436253 . 
  11. ^ Yamamoto Y, Chochi Y, Matsuyama H, et al. (2007). "La ganancia de 5p15.33 se asocia con la progresión del cáncer de vejiga". Oncología . 72 (1–2): 132–8. doi :10.1159/000111132. PMID  18025801. S2CID  26826882.
  12. ^ Yanai A, Huang K, Kang R, et al. (junio de 2006). "La palmitoilación de huntingtina por HIP14 es esencial para su tráfico y función". Nat. Neurosci . 9 (6): 824–31. doi :10.1038/nn1702. PMC 2279235 . PMID  16699508. 
  13. ^ Saleem AN, Chen YH, Baek HJ, et al. (2010). MacDonald ME (ed.). "Ratones con alopecia, osteoporosis y amiloidosis sistémica debido a la mutación en Zdhhc13, un gen que codifica la palmitoil aciltransferasa". PLOS Genet . 6 (6): e1000985. doi : 10.1371/journal.pgen.1000985 . PMC 2883605 . PMID  20548961. 

Lectura adicional

  • Greaves J, Gorleku OA, Salaun C, Chamberlain LH (agosto de 2010). "Palmitoilación de la familia de proteínas SNAP25: ESPECIFICIDAD Y REGULACIÓN POR LAS PALMITOIL TRANSFERASAS DE DHHC". J. Biol. Chem . 285 (32): 24629–38. doi : 10.1074/jbc.M110.119289 . PMC  2915699. PMID  20519516 .
  • Greaves J, Chamberlain LH (abril de 2010). "S-acilación por la familia de proteínas DHHC". Biochem. Soc. Trans . 38 (2): 522–4. doi :10.1042/BST0380522. PMID  20298214. S2CID  2048858.
  • Hines RM, Kang R, Goytain A, Quamme GA (febrero de 2010). "La proteína GODZ con dedo de zinc DHHC específica del Golgi media el transporte de Ca2+ en la membrana". J. Biol. Chem . 285 (7): 4621–8. doi : 10.1074/jbc.M109.069849 . PMC  2836067. PMID  19955568 .
  • Mizumaru C, Saito Y, Ishikawa T, et al. (diciembre de 2009). "Supresión del tráfico de vesículas que contienen APP y producción de beta-amiloide por la proteína AID/DHHC-12". J. Neurochem . 111 (5): 1213–24. doi : 10.1111/j.1471-4159.2009.06399.x . PMID  19780898.
  • Noritake J, Fukata Y, Iwanaga T, et al. (julio de 2009). "La enzima palmitoilante DHHC móvil media la orientación sináptica sensible a la actividad de PSD-95". J. Cell Biol . 186 (1): 147–60. doi :10.1083/jcb.200903101. PMC  2712995. PMID  19596852 .
  • Hou H, John Peter AT, Meiringer C, Subramanian K, Ungermann C (agosto de 2009). "El análisis de las aciltransferasas de DHHC implica una especificidad de sustrato superpuesta y un mecanismo de reacción de dos pasos". Traffic . 10 (8): 1061–73. doi :10.1111/j.1600-0854.2009.00925.x. PMID  19453970. S2CID  38799662.
  • Greaves J, Prescott GR, Fukata Y, Fukata M, Salaun C, Chamberlain LH (marzo de 2009). "El dominio hidrofóbico rico en cisteína de SNAP25 se acopla con residuos de cadena descendente para mediar las interacciones de membrana y el reconocimiento por las transferasas de palmitoil DHHC". Mol. Biol. Cell . 20 (6): 1845–54. doi :10.1091/mbc.E08-09-0944. PMC  2655257. PMID  19158383 .
  • Johswich A, Kraft B, Wuhrer M, et al. (enero de 2009). "La focalización en Golgi de la β4GalNAcTB de Drosophila melanogaster requiere una proteína relacionada con la familia de proteínas DHHC como piloto". J. Cell Biol . 184 (1): 173–83. doi :10.1083/jcb.200801071. PMC  2615082. PMID  19139268 .
  • Matakatsu H, Blair SS (septiembre de 2008). "Aproximadamente, codifica una palmitoiltransferasa DHHC que regula la señalización de Fat y la localización y actividad subcelular de Dachs". Curr. Biol . 18 (18): 1390–5. doi :10.1016/j.cub.2008.07.067. PMC  2597019. PMID  18804377 .
  • Bannan BA, Van Etten J, Kholer JA, et al. (2008). "El palmitoiloma de la proteína de Drosophila: caracterización de las palmitoil-tioesterasas y las palmitoil-transferasas DHHC". Fly (Austin) . 2 (4): 198–214. doi :10.4161/fly.6621. PMC  2898910. PMID  18719403 .
  • Dighe SA, Kozminski KG (octubre de 2008). "Swf1p, un miembro de la familia DHHC-CRD de palmitoiltransferasas, regula el citoesqueleto de actina y la secreción polarizada independientemente de su motivo DHHC". Mol. Biol. Cell . 19 (10): 4454–68. doi :10.1091/mbc.E08-03-0252. PMC  2555925. PMID  18701706 .
  • Lam KK, Davey M, Sun B, Roth AF, Davis NG, Conibear E (julio de 2006). "La palmitoilación por la proteína DHHC Pfa4 regula la salida del ER de Chs3". J. Cell Biol . 174 (1): 19–25. doi :10.1083/jcb.200602049. PMC  2064155. PMID  16818716 .
  • Ohno Y, Kihara A, Sano T, Igarashi Y (abril de 2006). "Localización intracelular y distribución específica de tejidos de proteínas que contienen dominios ricos en cisteína DHHC humanas y de levadura". Biochim. Biophys. Acta . 1761 (4): 474–83. doi :10.1016/j.bbalip.2006.03.010. hdl : 2115/14509 . PMID:  16647879.
  • Mitchell DA, Vasudevan A, Linder ME, Deschenes RJ (junio de 2006). "Palmitilación de proteínas por una familia de S-aciltransferasas de proteína DHHC". J. Lipid Res . 47 (6): 1118–27. doi : 10.1194/jlr.R600007-JLR200 . PMID  16582420.
  • Hou H, Subramanian K, LaGrassa TJ, et al. (noviembre de 2005). "La proteína DHHC Pfa3 afecta la palmitoilación asociada a la vacuola del factor de fusión Vac8". Proc. Natl. Sci. USA . 102 (48): 17366–71. Bibcode :2005PNAS..10217366H. doi : 10.1073/pnas.0508885102 . PMC  1297695 . PMID  16301533.
  • Smotrys JE, Schoenfish MJ, Stutz MA, Linder ME (septiembre de 2005). "La proteína vacuolar DHHC-CRD Pfa3p es una proteína aciltransferasa para Vac8p". J. Cell Biol . 170 (7): 1091–9. doi :10.1083/jcb.200507048. PMC  2171546. PMID  16186255 .
  • Gleason EJ, Lindsey WC, Kroft TL, Singson AW, L'hernault SW (enero de 2006). "spe-10 codifica una proteína de membrana de dedo de zinc DHHC-CRD necesaria para la morfogénesis de la membrana del retículo endoplasmático/Golgi durante la espermatogénesis de Caenorhabditis elegans". Genética . 172 (1): 145–58. doi :10.1534/genetics.105.047340. PMC  1456142 . PMID  16143610.
  • Seydel KB, Gaur D, Aravind L, Subramanian G, Miller LH (agosto de 2005). "Plasmodium falciparum: caracterización de una proteína de Golgi de etapa asexual tardía que contiene dominios anquirina y DHHC". Exp. Parasitol . 110 (4): 389–93. doi :10.1016/j.exppara.2005.03.030. PMID  15882865.
  • Saitoh F, Tian QB, Okano A, Sakagami H, Kondo H, Suzuki T (julio de 2004). "NIDD, una nueva proteína que contiene DHHC, dirige la óxido nítrico sintasa neuronal (nNOS) a la membrana sináptica a través de una interacción dependiente de PDZ y regula la actividad de nNOS". J. Biol. Chem . 279 (28): 29461–8. doi : 10.1074/jbc.M401471200 . PMID  15105416.
  • Uemura T, Mori H, Mishina M (agosto de 2002). "Aislamiento y caracterización de GODZ específicos del aparato de Golgi con el dominio de dedo de zinc DHHC". Biochem. Biophys. Res. Commun . 296 (2): 492–6. doi :10.1016/S0006-291X(02)00900-2. PMID  12163046.
  • Li B, Cong F, Tan CP, Wang SX, Goff SP (agosto de 2002). "Aph2, una proteína con un motivo zf-DHHC, interactúa con c-Abl y tiene actividad proapoptótica". J. Biol. Chem . 277 (32): 28870–6. doi : 10.1074/jbc.M202388200 . PMID  12021275.
Obtenido de "https://es.wikipedia.org/w/index.php?title=Dominio_DHHC&oldid=1233377629"