DIRAS3

La proteína de unión a GTP Di-Ras3 (DIRAS3), también conocida como miembro I de homología ras de Aplysia (ARHI), es una proteína que en humanos está codificada por el gen DIRAS3 . ^{[ 3 ]}

Este gen pertenece a la superfamilia Ras y se expresa en células epiteliales ováricas y mamarias normales, pero no en cánceres de ovario y mama. Es un gen con impronta materna , con expresión monoalélica del alelo paterno, lo que se asocia con la supresión del crecimiento. Por lo tanto, este gen parece ser un posible gen supresor de tumores cuya función se ve anulada en cánceres de ovario y mama. ^{[ 3 ]}

DIRAS3 está relacionado con el cáncer de mama y el cáncer de ovario . El gen DIRAS3 incluye un promotor , dos exones y un intrón con una región codificante de proteínas de 687 pb que codifica una proteína de 26 kDa. ^{[ 4 ]} La proteína DIRAS3 es una GTPasa perteneciente a la superfamilia Ras y comparte una homología del 50-60% con Ras y Rap , otras dos pequeñas proteínas de unión a GTP. ^{[ 4 ]} Se ha informado de una expresión reducida de DIRAS3 en el 70% de los cánceres de mama invasivos. ^{[ 5 ]}

Aunque ARHI es estructuralmente similar a otras proteínas GTPasa, su función es notablemente diferente a la de Ras. Ras es una proteína oncogénica implicada en la proliferación celular y la transducción de señales, y si bien la superfamilia Ras generalmente consta de reguladores positivos del crecimiento, ARHI es un gen supresor de tumores. A diferencia de Ras, ARHI actúa como un inhibidor del crecimiento celular, funcionando así como un regulador negativo del crecimiento. También se ha demostrado que ARHI tiene menor actividad GTPasa que la mayoría de las proteínas Ras, a pesar de que comparten una estructura muy similar. ^{[ 6 ]}

Se cree que la causa subyacente de estas diferencias drásticas en la función reside en variaciones estructurales entre ARHI y la superfamilia Ras. La regulación negativa del crecimiento que exhibe ARHI se debe probablemente a una extensión única de 34 aminoácidos en el extremo N-terminal . Esta secuencia no se encuentra generalmente en la superfamilia Ras, la mayoría de la cual no muestra actividad inhibitoria sobre el crecimiento celular e incluso actúa como regulador positivo del crecimiento. La eliminación de esta extensión produce una disminución significativa en la capacidad de ARHI para inhibir el crecimiento celular. Este cambio estructural no afecta los niveles de expresión de la proteína ni su capacidad de unión a GTP, lo que sugiere que la función principal de la extensión es dar lugar a la regulación negativa del crecimiento de esta proteína.

Se cree que la actividad GTPasa reducida observada en ARHI se debe a diferencias cruciales en tres residuos de aminoácidos específicos del dominio efector . Estos residuos están altamente conservados en otras proteínas Ras y son fundamentales para la actividad GTPasa. En Ras, se trata específicamente de G ¹² , A ⁵⁹ y Q ^61. ARHI presenta tres aminoácidos diferentes en el dominio efector: A ⁴⁶ , K ⁹³ y G ^95. Si bien ARHI aún se une al GTP con alta afinidad, su hidrólisis de GTP a GDP es relativamente baja debido a estas diferencias.

Si bien ARHI se expresa constitutivamente en células epiteliales ováricas y mamarias normales , está ausente en los cánceres que se encuentran en estos tejidos, donde no se ha detectado expresión de ARHI. ^{[ 7 ]} En células no cancerosas, las señales de factores de crecimiento asocian ARHI en sus extremos N y C a la membrana plasmática, donde puede interactuar con C-RAF. Esta interacción inhibe la activación de MEK y ERK e incluso la migración celular. ^{[ 8 ]} En los tejidos cancerosos, donde ARHI no se expresa, las células migrarán; esto posiblemente sea una causa de metástasis, especialmente en el cáncer de mama.

ARHI también influye en el ciclo celular, específicamente en la fuerte inhibición del promotor de la ciclina D1. ^{[ 7 ]} La ciclina D1 es una proteína esencial en la progresión celular de la fase G1 a la fase S, y su regulación por ARHI es fundamental para mantener células sanas. Este es el mecanismo por el cual ARHI inhibe el crecimiento celular y actúa como un regulador negativo del crecimiento. Una pérdida de la función de ARHI podría resultar en un crecimiento celular descontrolado y, de hecho, la ciclina D1 a menudo se encuentra regulada positivamente en cánceres de ovario y carcinomas de mama invasivos cuando se encuentra que ARHI está regulada negativamente . ^{[ 7 ]} Cuando se introduce ARHI en células cancerosas que carecen de este gen, ocurren muchas respuestas además de la regulación negativa de la ciclina D1. ^{[ 6 ]} Estas incluyen la inducción de p21 , la activación de JNK y la reducción de la señalización a través de la vía Ras/MAP . ^{[ 6 ]} Por lo tanto, la pérdida de cualquiera de estos procesos (derivados de la pérdida de ARHI ) puede conducir al cáncer.

El gen "ARHI" está improntado maternamente (se expresa monoalélicamente) y se localiza específicamente en 1p31, un sitio común de pérdida de heterocigosidad (LOH). Este locus en el cromosoma 1 es la deleción más frecuente en cánceres de mama y ovario. Debido a la impronta materna de este gen, la LOH del alelo no improntado (la copia paterna) provoca la pérdida de la expresión de ARHI. Si bien se ha informado de LOH en el 40% de los cánceres de ovario y mama, otro mecanismo típico de silenciamiento génico es la metilación. Dado que la expresión de ARHI disminuye en el 70% de los cánceres de mama invasivos, la metilación aberrante es casi con certeza el otro mecanismo común por el cual se silencia el gen. ^{[ 5 ]} En "ARHI" se encuentran tres islas CpG, que son sitios comunes de regulación epigenética, y se ha observado hipermetilación de estas regiones en otros genes supresores de tumores en diversos tipos de cáncer. Por ejemplo, la disminución de la expresión de BRCA1 en tejido canceroso se ha relacionado con la hipermetilación del promotor de "BRCA1". ^{[ 5 ]} De hecho, la hipermetilación de ciertas islas CpG se asoció con una disminución de la expresión de ARHI, y la proteína mostró una reexpresión correspondiente después de la desmetilación de las regiones. ^{[ 5 ]}

Debido a que el gen está improntado, el modelo de tumorigénesis de dos golpes propuesto por Knudson se reduce a una situación más susceptible. La no expresión del alelo materno deja al gen con un solo “golpe” en términos de diversos mecanismos mutacionales, siendo los dos más comunes la pérdida de heterocigosidad (LOH) y la hipermetilación del promotor del gen. ^{[ 5 ]} De esta manera, el gen improntado “ARHI” tiene un alto riesgo de causar cáncer debido a su susceptibilidad a mutaciones y modificaciones epigenéticas .

• NOEY2+proteína,+humana en los Encabezamientos de Materias Médicas (MeSH) de la Biblioteca Nacional de Medicina de EE. UU.

Este artículo incorpora texto de la Biblioteca Nacional de Medicina de los Estados Unidos , que es de dominio público .