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metalointercaladores que se unen al ADN

Los metalointercaladores que se unen al ADN son compuestos aromáticos , policíclicos , planares y con carga positiva que desenrollan la doble hélice del ADN y se insertan entre ...

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Los metalointercaladores que se unen al ADN son compuestos aromáticos , policíclicos , planares y con carga positiva que desenrollan la doble hélice del ADN y se insertan entre los pares de bases del ADN . [ 1 ] Los metalointercaladores se insertan entre dos pares de bases intactos sin expulsar ni reemplazar las bases nitrogenadas originales ; los enlaces de hidrógeno entre las bases nitrogenadas en el sitio de intercalación permanecen intactos. [ 1 ] [ 2 ] [ 3 ] Además del apilamiento π entre las regiones aromáticas del intercalador y las bases nitrogenadas del ADN, la intercalación se estabiliza mediante interacciones de van der Waals , hidrofóbicas , electrostáticas y entrópicas . [ 2 ] Esta capacidad de unirse a pares de bases específicos del ADN permite posibles aplicaciones terapéuticas de los metalointercaladores.

Síntesis de metalointercaladores

Figura 1: Estructura química del complejo metalointercalador de unión al ADN [Ru(bpy)2(paip)]2+ con los ligandos intercalantes y auxiliares etiquetados. [ 4 ] [ 5 ]

En el caso de los intercaladores de rutenio , la síntesis general consiste en preparar ligandos intercalantes seguidos de su acoplamiento a un complejo metálico de rutenio coordinado por ligandos auxiliares específicos. [ 6 ] [ 7 ] Ejemplos de complejos de rutenio anteriores utilizados como precursores para metalointercaladores incluyen cis-[Ru(bpy) 2 Cl 2 ] y cis-[Ru(phen) 2 Cl 2 ]∙2H 2 O, que pueden sintetizarse en [Ru(bpy) 2 (maip)] 2+ , [Ru(bpy) 2 (paip)] 2+ , [Ru(bpy) 2 (bfipH)](ClO 4 ) 2 , y Ru(phen) 2 (bfipH)](ClO 4 ) 2 . [ 4 ] [ 5 ]

Mecanismo de intercalación del ADN

Figura 2: Los metalointercaladores entran en el ADN de doble cadena a través del surco mayor y se apilan mediante interacciones π entre pares de bases adyacentes no rotos. Aquí, el ligando phi de un complejo de rodio se intercala en un segmento de ADN con la secuencia 5'-G(5IU)TGCAAC-3' (PDB ID 454D). [ 8 ]

Los metalointercaladores se apilan en π con pares de bases de ADN intactos después de entrar a través de un surco, típicamente el mayor, (a diferencia de los metaloinsertores, que reemplazan pares de bases expulsados ​​después de entrar en el ADN de doble cadena a través del surco menor). [ 9 ] [ 10 ] La intercalación de un metalointercalador crea menos tensión en el dúplex de ADN que la inserción; los metaloinsertores inducen un desenrollamiento de la doble hélice y una apertura del esqueleto de fosfato mientras que los metalointercaladores aumentan marginalmente la altura y el ancho del surco mayor. [ 1 ] [ 9 ] La intercalación de compuestos metálicos entre pares de bases de ADN estabiliza eficazmente la doble hélice, aumentando la temperatura de fusión del dúplex de ADN. [ 8 ] La unión de metalointercaladores al ADN es reversible y depende de las propiedades de la molécula intercalante . Los metalointercaladores con diferentes centros metálicos, estados de oxidación, geometrías de coordinación y tamaños generales exhibirán diferentes “profundidades de inserción”. [ 3 ] Por ejemplo, los complejos planos cuadrados penetran más profundamente en los pares de bases del ADN que los complejos octaédricos o tetraédricos. [ 3 ] Además, las cargas positivas en el metalointercalador fortalecen la unión al ADN debido a la atracción electrostática hacia el esqueleto de azúcar-fosfato cargado negativamente. [ 6 ]

Aplicaciones terapéuticas

Figura 3: La amplia estructura de los metalointercaladores que contienen el ligando 5,6-crisenoquinona diimina (chrysi) puede utilizarse en terapias anticancerígenas para identificar pares de bases de ADN mal emparejados. [ 11 ] [ 12 ]

Los metalointercaladores tienen una variedad de posibles aplicaciones terapéuticas como resultado de su diversidad estructural y propiedades fotooxidativas universales. Una posible aplicación terapéutica de los metalointercaladores es combatir las células tumorales cancerosas dentro del cuerpo al dirigirse a pares de bases de ADN mal emparejados específicos; la capacidad de modificar los ligandos unidos al centro metálico permite un alto grado de especificidad en las interacciones de unión entre el metalointercalador y la secuencia de ADN. [ 11 ] [ 12 ] [ 13 ] Por ejemplo, el ligando 5,6-crisenoquinona diimina (chrysi) y sus análogos están diseñados para ser demasiado anchos para caber dentro del espacio normal de los pares de bases del ADN-B, lo que hace que se unan en cambio a las porciones más anchas de la hélice en sitios desestabilizados de bases mal emparejadas. [ 11 ] [ 12 ] Después de la intercalación, la muestra puede ser fotoactivada absorbiendo energía durante la irradiación con luz de longitud de onda corta. [ 1 ] Esta activación hace que las propiedades fotooxidativas del metalointercalador induzcan una escisión del esqueleto de fosfato de azúcar en el sitio de desajuste a través de un mecanismo radicalario. [ 1 ] [ 11 ] [ 12 ] Incluso en ausencia de irradiación, las interacciones entre el metalointercalador y el ADN pueden disminuir sustancialmente la proliferación de células que contienen ADN con pares de bases desajuste. [ 13 ]

Referencias

  1. 1 2 3 4 5 Zeglis, Brian M.; Pierre, Valerie C.; Barton, Jacqueline K. (2007). "Metalo-intercaladores y metalo-insertores" ( PDF) . Chemical Communications . 44 (44): 4565– 79. doi : 10.1039/b710949k . PMC 2790054. PMID 17989802 .  
  2. 1 2 Gill, Martin R., y Jim A. Thomas. "Complejos de polipiridilo de rutenio(ii) y ADN: desde sondas estructurales hasta imágenes celulares y terapias - (RSC Publishing)." Chem Soc Rev, nd Web. 26 de enero de 2015. < https://pubs.rsc.org/en/Content/ArticlePDF/2012/CS/c2cs15299a >.
  3. 1 2 3 Pages, Benjamin J., Dale L. Ang, Elise P. Wright y Janice R. Aldrich-Wright. "Interacciones de complejos metálicos con el ADN". Royal Society of Chemistry, s.f. Web. 26 de enero de 2015. < https://pubs.rsc.org/en/content/articlehtml/2014/dt/c4dt02700k >.
  4. 1 2 Vargiu, Attilio V., y Alessandra Magistrato. "Detección de desajustes de ADN con metaloinsertores: un estudio de simulación molecular". Química Inorgánica. Química Inorgánica, s.f. Web. 26 de enero de 2015. < http://pubs.acs.org/doi/pdfplus/10.1021/ic201659v >.
  5. 1 2 Raman, Natarajan; Rajakumar, Ramasubbu (2014). "Complejos de metales de transición bis-amida: estudio de isomerismo e interacción con el ADN". Spectrochimica Acta Parte A: Espectroscopia molecular y biomolecular . 120 : 428–436 . doi : 10.1016/j.saa.2013.10.037 . PMID 24211801 . 
  6. 1 2 Liu, Yun-Jun; Liang, Zhen-Hua; Li, Zheng-Zheng; Yao, Jun-Hua; Huang, Hong-Liang (2011). "Complejos de polipiridilo de rutenio(II): síntesis y estudios de unión al ADN, fotocisión, citotoxicidad, apoptosis, captación celular y actividad antioxidante". DNA and Cell Biology . 30 (2): 829– 38. doi : 10.1016/j.ejmech.2009.10.043 . PMID 19932529 . 
  7. ↑ Du, Ke-Jie, Jin-Quan Wang, Jun-Feng Kou, Guan-Ying Li, Li-Li Wang, Hui Chao y Liang-
  8. 1 2 Kielkopf, CL, KE Erkkila, BP Hudson, JK Barton y DC Rees. "INTERCALACIÓN Y RECONOCIMIENTO DE SURCOS PRINCIPALES EN LA ESTRUCTURA CRISTALINA DE RESOLUCIÓN DE 1,2 Å DE RH[ME2TRIEN]PHI UNIDO A 5'-G(5IU)TGCAAC-3'" Banco de Datos de Proteínas RCSB. Np, nd Web. 26 de enero de 2015. < http://www.rcsb.org/pdb/explore/explore.do?structureId=454D >.
  9. 1 2 Lauria, Antonino, Riccardo Bonsignore y Alessio Terenzi. "Metalointercaladores de níquel(ii), cobre(ii) y zinc(ii): detalles estructurales de la unión al ADN mediante una investigación experimental y computacional combinada - (RSC Publishing)." Royal Society of Chemistry, s.f. Web. 26 de enero de 2015. < https://pubs.rsc.org/EN/content/articlehtml/2014/dt/c3dt53066c >.
  10. ↑ Alessandro Biancardi, Azzurra Burgalassi, Alessio Terenzi, Angelo Spinello, Giampaolo Barone, Tarita Biver y Benedetta Mennucci. |título="Investigación teórica y experimental de las propiedades espectroscópicas de un complejo de ZnII tipo Salphen intercalador de ADN" |revista=Chemistry–A European Journal, |fecha=2015 |volumen=20 |número=24 |páginas=7439-7447. |doi=10.1002/chem.201304876
  11. 1 2 3 4 Pierre, VC; Kaiser, JT; Barton, JK (2007). "Insights into finding a mismatch through the structure of a mispaired DNA bound by a rhodium intercalator" . Proc. Natl. Acad. Sci. USA . 104 (2): 429– 34. Bibcode : 2007PNAS..104..429P . doi : 10.1073/pnas.0610170104 . PMC 1766401 . PMID 17194756 .  
  12. 1 2 3 4 Junicke, H.; Hart, JR; Kisko, J.; Glebov, O.; Kirsch, IR; Barton, JK (2003). "Característica especial de la química bioinorgánica: un complejo de rodio(III) para el reconocimiento de desajustes de pares de bases de ADN de alta afinidad" . Actas de la Academia Nacional de Ciencias . 100 (7): 3737– 42. Bibcode : 2003PNAS..100.3737J . doi : 10.1073/pnas.0537194100 . PMC 152991. PMID 12610209 .  
  13. 1 2 Hart, JR; Glebov, O.; Ernst, RJ; Kirsch, IR; Barton, JK (2006). "Orientación específica de errores de emparejamiento del ADN e hipersensibilidad de células deficientes en reparación de errores de emparejamiento a intercaladores voluminosos de rodio(III)" . Actas de la Academia Nacional de Ciencias . 103 (42): 15359– 5363. Bibcode : 2006PNAS..10315359H . doi : 10.1073/pnas.0607576103 . PMC 1622828. PMID 17030786 .