Hispanopedia Wiki
Articulo de referencia

Topoisomerasa

Las topoisomerasas de ADN (o topoisomerasas ) son enzimas que catalizan cambios en el estado topológico del ADN , interconvirtiendo formas relajadas y superenrolladas, especies ...

Hispanopedia WikiContenido en espanolLectura gratuita

Las topoisomerasas de ADN (o topoisomerasas ) son enzimas que catalizan cambios en el estado topológico del ADN , interconvirtiendo formas relajadas y superenrolladas, especies enlazadas (catenadas) y no enlazadas, y ADN anudado y no anudado. [ 1 ] [ 2 ] Los problemas topológicos en el ADN surgen debido a la naturaleza entrelazada de su estructura de doble hélice, que, por ejemplo, puede conducir al sobreenrollamiento del dúplex de ADN durante la replicación y transcripción del ADN . Si no se modifica, esta torsión eventualmente detendría a las ADN o ARN polimerasas involucradas en estos procesos, impidiendo que continúen a lo largo de la hélice de ADN. Un segundo desafío topológico resulta del enlace o enredo del ADN durante la replicación. Si no se resuelven, los enlaces entre el ADN replicado impedirán la división celular. Las topoisomerasas de ADN previenen y corrigen este tipo de problemas topológicos. Lo hacen uniéndose al ADN y cortando la cadena principal de azúcar-fosfato de una (topoisomerasas de tipo I) o de ambas (topoisomerasas de tipo II) hebras de ADN. Esta ruptura transitoria permite que el ADN se desenrede, y, al final de estos procesos, la cadena principal del ADN se vuelve a sellar. Dado que la composición química general y la conectividad del ADN no cambian, el sustrato y el producto del ADN son isómeros químicos, que difieren únicamente en su topología.

Descubrimiento

La primera topoisomerasa de ADN fue descubierta en bacterias por James C. Wang en 1971 y se denominó inicialmente proteína ω (omega); [ 3 ] ahora se llama topoisomerasa I de Escherichia coli ( E. coli ) (topo I) y es un representante de la familia de enzimas de tipo IA. Posteriormente, James Champoux y Renato Dulbecco encontraron una actividad similar en células eucariotas (hígado de rata) ; [ 4 ] la enzima responsable, la topo I eucariota, tiene un mecanismo distinto y es un representante de la familia de tipo IB. La primera topoisomerasa de tipo II que se descubrió fue la ADN girasa de bacterias, por Martin Gellert y colaboradores en 1976, [ 5 ] y también caracterizada por Nicholas Cozzarelli y colaboradores. [ 6 ] La ADN girasa cataliza la introducción de superenrollamientos negativos en el ADN y es la única enzima de tipo II que hace esto, todas las demás catalizan la relajación del ADN. Las enzimas de tipo II son mecánicamente distintas de las de tipo I por ser dependientes de ATP y escindir transitoriamente ambas hebras de ADN en lugar de solo una. Las topoisomerasas de tipo II se identificaron posteriormente en virus bacterianos y eucariotas. [ 7 ] [ 8 ] [ 9 ] Los códigos EC de Topo son los siguientes: Independiente de ATP (tipo I), EC 5.6.2.1; Dependiente de ATP (tipo II): EC 5.6.2.2. La excepción entre las topoisomerasas de tipo I es la girasa inversa, que contiene un dominio helicasa (EC 3.6.4.12) e introduce superenrollamiento positivo de manera dependiente de ATP. Por lo tanto, es la única topoisomerasa de tipo I clasificada como EC 5.6.2.2 (Tabla 1).

topología del ADN

La estructura de doble hélice del ADN implica el entrelazamiento de las dos hebras de polinucleótidos entre sí, lo que potencialmente da lugar a problemas topológicos. La topología del ADN se refiere al cruce de las dos hebras de ADN que altera la torsión de la doble hélice y da lugar a conformaciones terciarias del ADN, como superenrollamientos, nudos y catenanos. [ 10 ] Los posibles problemas topológicos asociados con la estructura de doble hélice del ADN fueron reconocidos poco después de que su estructura fuera dilucidada por primera vez en 1953 por James Watson, Francis Crick y Rosalind Franklin [ 11 ] [ 12 ] [ 13 ] y desarrollados más adelante por el trabajo de Max Delbrück y John Cairns. [ 14 ] [ 15 ] El ADN de doble hebra circular cerrado se puede describir mediante 3 parámetros: número de enlace (Lk), torsión (Tw) y enrollamiento (Wr) (Fig. 1). Donde Lk se refiere al número de veces que las dos hebras están unidas, Tw se refiere al número de vueltas helicoidales en el ADN, medidas en relación con el eje helicoidal, y Wr cuantifica el enrollamiento de la trayectoria de la hélice de ADN en el espacio y a menudo se equipara con el "superenrollamiento".

Ilustración que muestra el ADN circular relajado y cómo los aumentos o disminuciones en el número de enlace dan como resultado cambios en los parámetros de torsión y enrollamiento del ADN, además de una ilustración del anudamiento y la concatenación del ADN.
Figura 1. Descripción general de la topología del ADN. El número de enlace (Lk) describe la cantidad de veces que las dos hebras simples de ADN se cruzan entre sí en una molécula de ADN circular cerrada. Las moléculas de ADN relajadas tienen un número de enlace intrínseco (Lk 0 ) que corresponde al giro de las dos hebras simples entre sí en la doble hélice, aproximadamente una vez por cada 10,5 pares de bases (Tw 0 ~ 10,5). El superenrollamiento corresponde a aumentos o disminuciones del número de enlace (∆Lk) que resultan de procesos celulares como la transcripción y la replicación del ADN (Figura 2). Los cambios en el número de enlace se compensan con cambios en el giro (torsión) (Tw) y el enrollamiento (Wr), que cambian la estructura y la mecánica del ADN. Los nudos dentro de una molécula de ADN y los enlaces entre moléculas de ADN (catenanos) representan conformaciones topológicas de orden superior del ADN.

Los 3 parámetros se relacionan de la siguiente manera: Lk = Tw + Wr. Esta es una identidad matemática obtenida originalmente por Călugăreanu en 1959 [ 16 ] y se conoce como el teorema de Călugăreanu, o teorema de Călugăreanu–White–Fuller. [ 17 ] [ 18 ] Lk no puede alterarse sin romper una o ambas hebras de la hélice; Tw y Wr son interconvertibles y dependen de las condiciones de la solución. El superenrollamiento es un término vernáculo para el ADN con una diferencia de enlace no nula, más correctamente denominada diferencia de enlace específica (σ = ΔLk/Lk 0 , donde Lk 0 es el número de enlace medio del círculo de ADN relajado). Se dice que el ADN está superenrollado positivamente si su Lk es mayor que Lk 0 para el estado relajado (Lk-Lk o = ΔLk, ΔLk>0); Esto significa que Tw y/o Wr aumentan en relación con la molécula relajada. Por el contrario, el ADN está superenrollado negativamente si Lk de la molécula es menor que Lk 0 (ΔLk<0).

Las consecuencias de las perturbaciones topológicas en el ADN se ejemplifican en la replicación del ADN, durante la cual las hebras del dúplex se separan; esta separación conduce a la formación de superenrollamientos positivos (sobreenrollamiento o sobretorsión del ADN) delante de la horquilla de replicación y al entrelazamiento de las hebras hijas (precatenanos) detrás [ 10 ] [ 19 ] (Fig. 2). Si los superenrollamientos positivos no se relajan, se impide la progresión de la horquilla de replicación, mientras que la falta de desenrollamiento de las hebras hijas impide la segregación del genoma, que es necesaria para la división celular. [ 20 ] La transcripción por la ARN polimerasa también genera superenrollamiento positivo delante y superenrollamiento negativo detrás del complejo transcripcional (Fig. 2). Este efecto se conoce como el modelo de dominio doble superenrollado, descrito por Leroy Liu y James Wang en 1987. [ 21 ] Estas perturbaciones topológicas deben resolverse para que el metabolismo del ADN proceda, permitiendo que la célula replique, transcriba y particione el genoma de manera eficiente para posibilitar la división celular y la vitalidad. Los nudos en el ADN se pueden encontrar en bacteriófagos y como productos de reacciones de recombinación. [ 10 ] En general, los nudos en el ADN son perjudiciales y deben eliminarse (por topoisomerasas). Los catenanos de ADN se forman durante la replicación de moléculas circulares y deben resolverse mediante topoisomerasas o recombinasas para permitir la separación adecuada de las moléculas hijas durante la división celular. Además de los aspectos perjudiciales de la topología del ADN que requieren resolución, también hay aspectos beneficiosos. Por ejemplo, la replicación de plásmidos requiere superenrollamiento negativo del origen, lo que facilita la fusión local y expone el ADN monocatenario necesario para iniciar la replicación. De manera similar, la iniciación de la replicación desde el origen bacteriano principal oriC también requiere superenrollamiento negativo. [ 22 ] [ 23 ] Además, la compactación del genoma de E. coli se logra en parte mediante superenrollamiento negativo.

Figura 2. Consecuencias topológicas del metabolismo del ADN. i) Durante la replicación del ADN, la separación de las hebras conduce a un superenrollamiento positivo delante de la maquinaria proteica que avanza y a la formación de precatenanos detrás. Los precatenanos se forman cuando los dúplex recién sintetizados se enrollan entre sí y, si no se eliminan antes de que finalice la replicación, se forman moléculas de ADN concatenadas. ii) Durante la transcripción, la separación de las hebras conduce a un superenrollamiento positivo delante de la maquinaria proteica que avanza y a la formación de superenrollamiento negativo detrás. [ 1 ]

Tipos

Las topoisomerasas de ADN son enzimas que han evolucionado para resolver problemas topológicos en el ADN (Tabla 2). [ 10 ] Lo hacen mediante la ruptura transitoria de una o ambas hebras de ADN. Esto ha llevado a la clasificación de los topos en dos tipos: tipo I, que cataliza reacciones que implican rupturas transitorias de una sola hebra, y tipo II, que cataliza reacciones que implican rupturas transitorias de doble hebra (Fig. 3; Tabla 2). Existen subtipos dentro de estas clasificaciones.

Figura 3. Resumen de los tipos de topoisomerasas y mecanismos catalíticos. Las topoisomerasas se clasifican según catalicen roturas de ADN de cadena simple (tipo I) o de doble cadena (tipo II). Las topoisomerasas de tipo I se subdividen a su vez en tipo IA, IB e IC. El tipo IA forma un enlace covalente transitorio al fosfato 5ʹ del ADN y funciona mediante un mecanismo de paso de cadena. Los tipos IB e IC forman un enlace covalente transitorio al fosfato 3ʹ del ADN y funcionan mediante un mecanismo de rotación controlada. Las topoisomerasas de tipo II se subdividen a su vez en tipo IIA y IIB. Ambos forman un enlace covalente transitorio al fosfato 5ʹ del ADN de ambas cadenas del dúplex y funcionan mediante un mecanismo de paso de cadena.

Tipo I

Estas enzimas catalizan cambios en la topología del ADN mediante rupturas transitorias de cadena simple. Las reacciones pueden ocurrir tanto en sustratos de ADN de cadena simple como de doble cadena y pueden proceder mediante un mecanismo de "giro" o "paso de cadena" (Fig. 3). El rango de reacciones incluye: relajación del superenrollamiento del ADN, desenrollamiento de círculos de cadena simple y descatenación, siempre que al menos uno de los socios tenga una región de cadena simple. En el caso de la enzima arqueana girasa inversa, es posible el superenrollamiento positivo del ADN. [ 24 ]

Tipo IA

Las topoisomerasas de tipo IA son monoméricas y se unen a segmentos de ADN de cadena simple. Introducen una ruptura transitoria de cadena simple mediante la formación de un enlace tirosil-fosfato entre una tirosina de la enzima y un fosfato 5′ del ADN. El segmento de ADN donde ocurre la ruptura se llama "puerta" o segmento G, y su escisión permite el paso de otro segmento de ADN, el "transporte" o segmento T, en un proceso de "paso de cadena". [ 25 ] A esto le sigue la ligación del segmento G. Para que ocurra el paso de cadena, la topo IA debe sufrir un cambio conformacional para abrir la puerta del ADN y permitir la transferencia del segmento T. Durante una reacción de relajación del ADN, este proceso cambia el número de enlace del ADN en ±1 (Fig. 4). Ejemplos de topoisomerasas de tipo IA incluyen la topo I y III procariotas, la topo IIIα y IIIβ eucariotas y la enzima arqueana girasa inversa. La girasa inversa, presente en arqueas termófilas, comprende una topoisomerasa de tipo IA acoplada a una helicasa, y es la única enzima conocida capaz de introducir superenrollamientos positivos en el ADN. [ 24 ] El gen que codifica la girasa inversa también se encuentra en algunos grupos de bacterias termófilas, donde probablemente se transfirió mediante transferencia horizontal de genes desde las arqueas. [ 26 ]

Figura 4. Mecanismo de paso de hebra para el topos tipo IA. (1) El topos se une a la región de ADN monocatenario del segmento G, (2) el segmento G se escinde. (3) La compuerta de ADN del topos se abre, (4) lo que permite la transferencia del segmento T a través de la hebra G escindida. (5) La compuerta de ADN se cierra, (6) y la hebra G se vuelve a ligar, cambiando el número de enlace en 1. (7) El topos puede entonces pasar por otra ronda de relajación o disociarse del ADN. El topos tipo IA (dominios 1-4) está en rosa, la tirosina del sitio activo es amarilla y el ADN es gris.

Tipo IB

Las topoisomerasas de tipo IB catalizan reacciones que implican rupturas transitorias de cadena simple en el ADN mediante la formación de un enlace tirosil-fosfato entre una tirosina de la enzima y un fosfato 3' del ADN. En lugar de utilizar un mecanismo de paso de cadena, estas enzimas operan mediante un "giro" o "rotación controlada" de la cadena escindida alrededor de la cadena intacta. [ 27 ] Este mecanismo de rotación controlada se describió por primera vez para la topo I de Vaccinia [ 27 ] [ 28 ] y permite la rotación del ADN del extremo libre alrededor de la cadena intacta, cuya velocidad está controlada por la "fricción" dentro de la cavidad de la enzima, antes de que la muesca se vuelva a ligar (Fig. 3). Esto da como resultado un cambio variable del número de enlace por cada evento de escisión y religación. Este mecanismo es distinto del de las enzimas de tipo IA, y los dos grupos de enzimas no están relacionados estructural ni evolutivamente. Entre los ejemplos de topoisomerasas de tipo IB se incluyen la topoisomerasa I nuclear y mitocondrial eucariota, además de la topoisomerasa I viral , aunque se han identificado en los tres dominios de la vida.

Tipo IC

Las topoisomerasas de tipo IC comparten un mecanismo similar al de las enzimas de tipo IB, pero son estructuralmente distintas. El único representante es la topo V, que se encuentra en el hipertermófilo Methanopyrus kandleri . [ 29 ]

Tipo II

Las topoisomerasas de tipo II catalizan cambios en la topología del ADN mediante rupturas transitorias de doble cadena. Las reacciones ocurren en sustratos de ADN de doble cadena y proceden a través de un mecanismo de paso de cadena (Fig. 5). El rango de reacciones incluye relajación del ADN, superenrollamiento del ADN, desenrollamiento y descatenación. Si bien todas las topoisomerasas de tipo II pueden catalizar la relajación del ADN, la girasa, una topoisomerasa bacteriana arquetípica, también puede introducir superenrollamientos negativos. A diferencia de las topoisomerasas de tipo I, que generalmente son monoméricas, las topoisomerasas de tipo II son homodímeros o heterotetrámeros. Se clasifican en dos subtipos según consideraciones evolutivas, estructurales y mecanísticas. El mecanismo general de paso de cadena para el topos de tipo II comienza con la unión de un dúplex de ADN, denominado segmento de puerta (segmento G), en la puerta del ADN. Otro dúplex, denominado segmento de transporte (segmento T), es capturado por una pinza activada por ATP y pasa a través de una ruptura transitoria en el segmento G, que involucra enlaces de fosfotirosina 5ʹ en ambas hebras, antes de ser liberado a través de la compuerta C y el segmento G se vuelve a ligar (Fig. 5). El recambio enzimático requiere la unión e hidrólisis de ATP.

Figura 5. Mecanismo de paso de hebra de la topoisomerasa tipo II. (1) El segmento G se une a la compuerta del ADN y el segmento T es capturado. (2) La unión de ATP estimula la dimerización de la compuerta N, el segmento G se escinde y el segmento T pasa a través de la ruptura. (3) El segmento G se vuelve a ligar y el segmento T sale a través de la compuerta C. Para el topos tipo IIB, no hay compuerta C, por lo que una vez que el segmento T pasa a través del segmento G, se libera de la enzima. (4) La disociación de ADP y Pi permite la apertura de la compuerta N, un escenario en el que la enzima permanece unida al segmento G, lista para capturar un segmento T sucesivo, o (5) se disocia del segmento G.

Tipo IIA

Las topoisomerasas de tipo IIA catalizan rupturas transitorias de doble cadena en el ADN mediante la formación de enlaces tirosil-fosfato entre tirosinas en la enzima (una en cada subunidad) y fosfatos 5' escalonados por 4 bases en cadenas opuestas de ADN. La reacción de paso de cadena puede ser intra- o intermolecular (Fig. 5), lo que permite cambios en el superenrollamiento y el anudamiento, o desenlace, respectivamente. Este proceso cambia el número de enlace del ADN en ±2. Ejemplos de topoisomerasas de tipo IIA incluyen la topo IIα y la topo IIβ eucariotas , además de la girasa bacteriana y la topo IV. La ADN girasa se ajusta al mismo mecanismo de paso de doble cadena que otras enzimas de tipo II, pero tiene características únicas relacionadas con su capacidad para introducir superenrollamientos negativos en el ADN. El segmento G es parte de un fragmento de ADN mucho más largo (>100 pb) que se enrolla alrededor de la enzima, uno de cuyos brazos forma el segmento T que atraviesa la rotura de doble cadena (Fig. 5). En el caso de la girasa, una cantidad sustancial de la energía libre de la hidrólisis del ATP se transduce en tensión torsional en el ADN, es decir, el superenrollamiento es un proceso que requiere energía. [ 30 ] Además, en ausencia de ATP, la girasa puede eliminar los superenrollamientos negativos en una reacción de relajación del ADN más lenta.

Tipo IIB

Las enzimas de tipo IIB también catalizan rupturas transitorias de doble cadena mediante la formación de enlaces tirosil-fosfato entre tirosinas de la enzima y fosfatos 5′ en hebras opuestas del ADN, pero en el caso de las enzimas IIB, las rupturas de doble cadena presentan un desfase de 2 bases. Las enzimas de tipo IIB muestran importantes diferencias estructurales, pero están evolutivamente relacionadas con las enzimas de tipo IIA. Estas diferencias incluyen la ausencia de una de las "compuertas" proteicas (la compuerta C) (Fig. 5). Originalmente encontradas en arqueas, también se han hallado en eucariotas y, en particular, en plantas; ejemplos de ello son la topo VI y la topo VIII. La topo VI es la enzima mejor estudiada de este subtipo y se considera una decatenasa preferencial. [ 31 ]

Como dianas farmacológicas

Para el público no especializado, quizás el aspecto más importante de las topoisomerasas sea su función como dianas farmacológicas tanto para la quimioterapia antibacteriana como para la anticancerígena; varios fármacos antibacterianos y anticancerígenos dirigidos a la topoisomerasa figuran en la Lista Modelo de Medicamentos Esenciales de la Organización Mundial de la Salud de 2019. La razón de esta prominencia radica en que sus reacciones se producen mediante rupturas transitorias del ADN, las cuales, si se estabilizan por la unión del fármaco, pueden provocar la muerte celular debido a la generación de rupturas tóxicas de cadena simple o doble en el ADN genómico. La mayoría de los fármacos dirigidos a la topoisomerasa actúan de esta manera, es decir, estabilizan el intermedio de escisión covalente enzima-ADN. [ 32 ] [ 33 ] [ 34 ]

Compuestos antibacterianos

Aunque los topos de tipo I, como el topo I bacteriano, son objetivos viables para los antibióticos, [ 35 ] actualmente no hay compuestos en uso clínico que actúen sobre estas enzimas. Sin embargo, las enzimas de tipo II, la ADN girasa y la ADN topoisomerasa IV, han tenido un éxito enorme como objetivos para los antibióticos fluoroquinolonas de uso generalizado (Fig. 6).

Fluoroquinolonas (FQ)

Los compuestos antibacterianos de quinolona se desarrollaron por primera vez en la década de 1960 y se han utilizado clínicamente desde la década de 1980. [ 36 ] Los derivados de FQ, como ciprofloxacino, levofloxacino y moxifloxacino (Fig. 6), han tenido un gran éxito. Estos compuestos actúan interactuando con su diana (girasa o topo IV) y el ADN en el sitio de escisión para estabilizar el intermedio de escisión covalente ADN-proteína. Específicamente, se intercalan en el ADN y previenen el paso de religación del ADN de la reacción de la topoisomerasa (Fig. 5). Este es un mecanismo de inhibición altamente efectivo que también utilizan varios fármacos anticancerígenos dirigidos a la topoisomerasa. A pesar de su éxito espectacular, la resistencia a las FQ es un problema grave. [ 36 ] Una variedad de otros compuestos, como las quinazolinedionas y las imidazolpirazinonas, [ 37 ] funcionan de manera similar y se espera que algunos de ellos reemplacen a las FQ en el futuro.

Aminocumarinas

Las aminocumarinas (Fig. 6), como la novobiocina, la clorobiocina y la coumermicina A 1 , son productos naturales de Streptomyces que inhiben la reacción ATPasa de la girasa y la topo IV. [ 37 ] Aunque pueden ser muy potentes contra su objetivo, sufren problemas de permeabilidad y toxicidad, y por lo tanto no han tenido el mismo nivel de éxito clínico que las FQ.

inhibidores proteínicos

Existen varios inhibidores proteicos de la girasa, incluidas las toxinas bacterianas CcdB, MccB17 y ParE, [ 38 ] [ 39 ] [ 40 ] que estabilizan el complejo de escisión, de manera similar a las FQ. Aunque estas proteínas no son viables como antibacterianos, su modo de acción podría inspirar el desarrollo de nuevos compuestos antibacterianos. Otros inhibidores proteicos de la girasa impiden la unión del ADN por la topoisomerasa en lugar de estabilizar los complejos de escisión. Estos incluyen YacG [ 41 ] y proteínas de repetición de pentapéptidos, como QnrB1 y MfpA; [ 42 ] [ 43 ] estos inhibidores proteicos también confieren resistencia a las fluoroquinolonas.

Figura 6. Estructuras de compuestos antibióticos que actúan sobre la ADN girasa bacteriana y la topoisomerasa IV.

Compuestos anticancerígenos

Tanto la topo I humana como la topo II (tanto las isoformas α como β) pueden ser objetivo de la quimioterapia anticancerígena (Fig. 7). [ 32 ] [ 33 ] [ 44 ] [ 45 ] [ 46 ] [ 47 ] La mayoría de estos compuestos actúan de forma similar a las FQ, es decir, estabilizando el complejo de escisión covalente ADN-proteína; por ello se les conoce como venenos de la topoisomerasa, distintos de los inhibidores catalíticos. [ 33 ] [ 34 ] [ 48 ] Varios inhibidores de la topoisomerasa humana están incluidos en la Lista de Medicamentos Esenciales de la Organización Mundial de la Salud .

Camptotecina (CPT)

La camptotecina (Fig. 7), derivada originalmente del árbol Camptotheca acuminata , actúa sobre la topoisomerasa I humana, y sus derivados, como el topotecán y el irinotecán, se utilizan ampliamente en la quimioterapia contra el cáncer. [ 33 ] La camptotecina y sus derivados actúan estabilizando el complejo de escisión de la topoisomerasa I, lo que impide la religación de la muesca mediada por proteínas en el ADN. Estos inhibidores interfaciales se estabilizan mediante interacciones de apilamiento con el ADN con muescas y enlaces de hidrógeno con la enzima. Si bien los derivados de la CPT estabilizan un complejo de escisión de cadena simple, se cree que las colisiones posteriores con la maquinaria de replicación o transcripción generan roturas tóxicas de doble cadena en el ADN. Estos compuestos se utilizan como terapias de primera o segunda línea para tratar cánceres como el colorrectal, el de ovario, el de pulmón, el de mama y el de cuello uterino. Sin embargo, los derivados de la CPT presentan limitaciones asociadas a la toxicidad y vidas medias terapéuticas limitadas debido a su inestabilidad química. Los nuevos inhibidores de la topo I, las indenoisoquinolinas y las fluoroindenoisoquinolinas, superan las limitaciones de los derivados de la CPT y actualmente se encuentran en ensayos clínicos. [ 49 ]

Etopósido (VP-16)

El etopósido (Fig. 7) y su pariente cercano, el tenipósido (VM-26), son derivados de la epipodofilotoxina obtenidos del rizoma de la mandrágora silvestre que actúan sobre la topoisomerasa II estabilizando el complejo de escisión covalente e impidiendo la religación del ADN escindido. [ 46 ] Estos fármacos se utilizan habitualmente junto con otros medicamentos quimioterápicos para tratar diversos tipos de cáncer, como tumores testiculares, cáncer de pulmón de células pequeñas y leucemia. El tratamiento con etopósido puede provocar leucemias secundarias derivadas de translocaciones genómicas específicas, principalmente de la topoisomerasa IIβ. [ 46 ]

Doxorrubicina

Figura 7. Estructuras de compuestos antitumorales que actúan sobre las topoisomerasas humanas.

La doxorrubicina (Fig. 7) y sus derivados relacionados, daunorrubicina, epirrubicina e idarrubicina, son antraciclinas obtenidas de la bacteria Streptomyces [ 48 ] que actúan sobre la topo II humana, estabilizando el complejo de escisión de manera similar a otros venenos de la topoisomerasa. La mitoxantrona es una antracenodiona sintética química y funcionalmente similar a las antraciclinas. [ 47 ] Las antraciclinas fueron los primeros inhibidores de la topoisomerasa utilizados para tratar el cáncer y siguen estando entre los tratamientos más empleados y eficaces para una amplia gama de cánceres, incluyendo cáncer de mama, linfoma, leucemias, carcinomas, sarcomas y otros tumores. [ 47 ] Estos compuestos son agentes intercalantes del ADN y, como tales, pueden afectar una amplia gama de procesos del ADN celular, además de envenenar específicamente la topo II. [ 33 ] La citotoxicidad adicional proviene de reacciones redox que involucran a las antraciclinas y que generan especies reactivas de oxígeno. La generación de oxígeno reactivo, junto con la intoxicación de la topo IIβ, da como resultado la cardiotoxicidad limitante de la dosis de las antraciclinas. [ 33 ]

Merbarone

La merbarona es un derivado del ácido tiobarbitúrico, y el dexrazoxano (ICRF-187), uno de varios derivados de bisdioxopiperazina relacionados (Fig. 7), son ejemplos de inhibidores catalíticos de la topo II, es decir, impiden la finalización del ciclo catalítico de la topo II pero no estabilizan el complejo de escisión del ADN. Si bien estos inhibidores catalíticos presentan citotoxicidad y se han probado en ensayos clínicos, actualmente no se utilizan clínicamente para la terapia del cáncer. [ 47 ] Sin embargo, el dexrazoxano, que bloquea la hidrólisis de ATP por la topo II, se utiliza para prevenir la cardiotoxicidad asociada con las antraciclinas. [ 50 ] [ 51 ]

Función de la topoisomerasa en la regulación transcripcional

Al menos una topoisomerasa, la ADN topoisomerasa II beta (topo IIβ), tiene una función reguladora en la transcripción génica. Las roturas de ADN de doble cadena dependientes de Topo IIβ y los componentes de la maquinaria de reparación del daño del ADN son importantes para la expresión rápida de genes de respuesta temprana inmediata , así como para la regulación génica en respuesta a señales. [ 52 ] [ 53 ] [ 54 ] [ 55 ] Topo IIβ, junto con otras enzimas asociadas, [ 54 ] parece ser importante para la liberación de la ARN polimerasa detenida en genes largos o altamente transcritos. [ 56 ] [ 57 ] [ 58 ]

Topo IIβ en la iniciación de la transcripción

Las roturas de doble cadena de ADN (DSB) inducidas por estímulos, que tienen una duración limitada (de 10 minutos a 2 horas), son provocadas por la topoisomerasa IIβ en las regiones promotoras de genes regulados por señales. Estas DSB permiten una rápida regulación positiva de la expresión de dichos genes sensibles a señales en varios sistemas (véase la tabla a continuación). Estos genes regulados por señales incluyen genes activados en respuesta a la estimulación con estrógeno , suero , insulina , glucocorticoides (como la dexametasona ) y la activación de neuronas. Una vez reparada la rotura de doble cadena de ADN inducida, la transcripción del gen sensible a señales vuelve a un nivel basal bajo. [ 52 ]

Polimerasa de ARN en pausa y rotura de doble cadena de ADN inducida por TOP2B, limitada y de corta duración, con las enzimas PARP-1 y del complejo NHEJ asociadas.
La ARN polimerasa se detiene y se produce una rotura de doble cadena de ADN limitada y transitoria inducida por la topo IIβ. Los extremos 5' del ADN se unen covalentemente a la tirosina dentro del complejo dímero de topo IIβ-PARP-1. Los componentes de la vía de reparación del ADN por unión de extremos no homólogos, DNA-PKcs, Ku70/Ku80 y la ADN ligasa, también están estrechamente asociados con el complejo dímero de topo IIβ-PARP-1.

Se encontró que Topo IIβ y PARP-1 estaban presentes constitutivamente en un nivel moderado cerca del sitio de inicio de la transcripción de un promotor de un gen sensible a señales. Después de que ocurrió la señal, topo IIβ causó una ruptura de doble cadena y PARP-1 participó en el reemplazo de la histona H1 por HMGB1 / HMGA2 , lo que puede promover la transcripción. [ 55 ] Topo IIβ y PARP-1 aumentaron en el sitio de la ruptura de doble cadena y los componentes de la vía de reparación de ADN de unión de extremos no homólogos , incluyendo DNA-PKcs, Ku70/Ku80 y ADN ligasa IV se ensamblaron con topo IIβ y PARP-1. Este ensamblaje estaba presente en el ADN espaciador adyacente a un solo nucleosoma en la región promotora de un gen (ver Figura). El nucleosoma estaba cerca del sitio de inicio de la transcripción del gen. [ 55 ] Los componentes de la vía de reparación del ADN de unión de extremos no homólogos fueron esenciales para el cierre de la rotura de doble cadena del ADN. [ 52 ]

Regulación de la expresión génica por Topo IIβ

La ARN polimerasa II frecuentemente tiene un sitio de pausa que se encuentra aproximadamente entre 30 y 60 nucleótidos corriente abajo del sitio de inicio de la transcripción de un gen. [ 64 ] [ 65 ] Se cree que la pausa de la ARN polimerasa II en estos sitios y la liberación controlada de la pausa tienen un papel regulador en la transcripción génica. Como señalan Singh et al., [ 58 ] "aproximadamente el 80% de los genes altamente expresados ​​en células HeLa están en pausa". Las rupturas de doble cadena de ADN inducidas por topo IIβ, de muy corta duración pero que no se reparan inmediatamente, ocurren en los sitios de pausa de la ARN polimerasa II y parecen ser necesarias para la liberación eficiente del estado de pausa y la progresión a la transcripción génica. [ 56 ] [ 57 ] [ 58 ] Para los genes en los que ocurre, se cree que la ruptura de doble cadena de ADN inducida por TOP2B es parte del proceso de regulación de la expresión génica.

Véase también

Referencias

  1. 1 2 McKie SJ, Neuman KC, Maxwell A (abril de 2021). "Topoisomerasas de ADN: avances en la comprensión de las funciones celulares y los complejos multiproteicos mediante análisis de estructura-función" . BioEssays . 43 ( 4 ) e2000286. doi : 10.1002/bies.202000286 . PMC 7614492. PMID 33480441. S2CID 231679533 .   
  2. ↑ Sutormin DA, Galivondzhyan AK, Polkhovskiy AV, Kamalyan SO, Severinov KV, Dubiley SA (2021-03-15). "Diversidad y funciones de las topoisomerasas de tipo II" . Acta Naturae . 13 (1): 59– 75. doi : 10.32607/actanaturae.11058 . PMC 8084294. PMID 33959387 .  
  3. ↑ Wang JC (febrero de 1971). "Interacción entre el ADN y una proteína omega de Escherichia coli". Journal of Molecular Biology . 55 (3): 523– 533. doi : 10.1016/0022-2836(71)90334-2 . PMID 4927945 . 
  4. ↑ Champoux JJ, Dulbecco R (enero de 1972). "Una actividad de células de mamíferos que desenrolla el ADN superhelicoidal: un posible giro para la replicación del ADN (ensayo de unión de colorante de células embrionarias de ratón con bromuro de polioma-etidio)" . Actas de la Academia Nacional de Ciencias de los Estados Unidos de América . 69 (1): 143–146 . doi : 10.1073/pnas.69.1.143 . PMC 427563. PMID 4333036 .  
  5. ↑ Gellert M, Mizuuchi K, O'Dea MH, Nash HA (noviembre de 1976). "ADN girasa: una enzima que introduce giros superhelicoidales en el ADN" . Actas de la Academia Nacional de Ciencias de los Estados Unidos de América . 73 (11): 3872–3876 . Bibcode : 1976PNAS...73.3872G . doi : 10.1073/pnas.73.11.3872 . PMC 431247. PMID 186775 .  
  6. ↑ Sugino A, Peebles CL, Kreuzer KN, Cozzarelli NR (noviembre de 1977). "Mecanismo de acción del ácido nalidíxico: purificación del producto del gen nalA de Escherichia coli y su relación con la ADN girasa y una nueva enzima de corte y cierre" . Actas de la Academia Nacional de Ciencias de los Estados Unidos de América . 74 (11): 4767– 4771. Bibcode : 1977PNAS...74.4767S . doi : 10.1073/pnas.74.11.4767 . PMC 432036. PMID 200930 .  
  7. ^ Baldi MI, Benedetti P, Mattoccia E, Tocchini-Valentini GP (junio de 1980). "Catenación y decatenación in vitro de ADN y una nueva topoisomerasa eucariótica dependiente de ATP". Celúla . 20 (2): 461– 467. doi : 10.1016/0092-8674(80)90632-7 . PMID 6248247 . S2CID 42645648 .  
  8. ↑ Liu LF, Liu CC, Alberts BM (octubre de 1979). "Topoisomerasa de ADN T4: una nueva enzima dependiente de ATP esencial para la iniciación de la replicación del ADN del bacteriófago T4". Nature . 281 ( 5731): 456– 461. Bibcode : 1979Natur.281..456L . doi : 10.1038/281456a0 . PMID 226889. S2CID 4343962 .  
  9. ↑ Stetler GL, King GJ, Huang WM (agosto de 1979). "Las proteínas de retraso del ADN T4, necesarias para la replicación específica del ADN, forman un complejo que tiene actividad de topoisomerasa de ADN dependiente de ATP" . Actas de la Academia Nacional de Ciencias de los Estados Unidos de América . 76 (8): 3737– 3741. Bibcode : 1979PNAS...76.3737S . doi : 10.1073/ pnas.76.8.3737 . PMC 383908. PMID 226976 .  
  10. 1 2 3 4 Bates AD (2005). Topología del ADN . Anthony Maxwell (2.ª ed.). Oxford: Oxford University Press. ISBN  978-0-19-154658-7OCLC 64239232​​ 
  11. ↑ Watson JD, Crick FH (mayo de 1953). "Implicaciones genéticas de la estructura del ácido desoxirribonucleico". Nature . 171 ( 4361): 964– 967. Bibcode : 1953Natur.171..964W . doi : 10.1038/171964b0 . PMID 13063483. S2CID 4256010 .  
  12. ↑ Watson JD, Crick FH (abril de 1953). "Estructura molecular de los ácidos nucleicos; una estructura para el ácido desoxirribonucleico". Nature . 171 ( 4356): 737– 738. Bibcode : 1953Natur.171..737W . doi : 10.1038/171737a0 . PMID 13054692. S2CID 4253007 .  
  13. ↑ Franklin RE, Gosling RG (julio de 1953). "Evidencia de hélice de 2 cadenas en la estructura cristalina del desoxirribonucleato de sodio". Nature . 172 ( 4369): 156– 157. Bibcode : 1953Natur.172..156F . doi : 10.1038/172156a0 . PMID 13072614. S2CID 4169572 .  
  14. ↑ Cairns J (marzo de 1963). "El cromosoma bacteriano y su modo de replicación visto mediante autorradiografía". Journal of Molecular Biology . 6 (3). Elsevier: 208– 213. doi : 10.1016/s0022-2836(63)80070-4 . PMID 14017761 . 
  15. ↑ Delbrück M (septiembre de 1954). "Sobre la replicación del ácido desoxirribonucleico (ADN)" . Actas de la Academia Nacional de Ciencias de los Estados Unidos de América . 40 ( 9): 783– 788. Bibcode : 1954PNAS...40..783D . doi : 10.1073/pnas.40.9.783 . PMC 534166. PMID 16589559 .  
  16. ^ Călugăreanu G (1959). "L'intégrale de Gauss et l'analyse des nœuds tridimensionnels". Revue de Mathématiques Pure et Appliquées . 4 : 5-20 .
  17. ↑ Fuller FB (abril de 1971). "El número de torsión de una curva espacial" . Actas de la Academia Nacional de Ciencias de los Estados Unidos de América . 68 ( 4): 815– 819. Bibcode : 1971PNAS...68..815B . doi : 10.1073/pnas.68.4.815 . PMC 389050. PMID 5279522 .  
  18. ↑ White JH (1969). "Autovinculación y la integral de Gauss en dimensiones superiores". American Journal of Mathematics . 91 (3): 693– 728. doi : 10.2307/2373348 . ISSN 0002-9327 . JSTOR 2373348 .  
  19. ↑ Postow L, Crisona NJ, Peter BJ, Hardy CD, Cozzarelli NR (julio de 2001). "Desafíos topológicos a la replicación del ADN: conformaciones en la horquilla" . Actas de la Academia Nacional de Ciencias de los Estados Unidos de América . 98 (15): 8219– 8226. Bibcode : 2001PNAS...98.8219P . doi : 10.1073/pnas.111006998 . PMC 37424. PMID 11459956 .  
  20. ↑ Sundin O, Varshavsky A (septiembre de 1981). "La detención de la segregación conduce a la acumulación de dímeros concatenados altamente entrelazados: disección de las etapas finales de la replicación del ADN del SV40". Cell . 25 (3): 659– 669. doi : 10.1016/0092-8674( 81 )90173-2 . PMID 6269752. S2CID 24408315 .  
  21. ↑ Liu LF, Wang JC (octubre de 1987). "Superenrollamiento de la plantilla de ADN durante la transcripción" . Actas de la Academia Nacional de Ciencias de los Estados Unidos de América . 84 ( 20): 7024– 7027. Bibcode : 1987PNAS...84.7024L . doi : 10.1073/pnas.84.20.7024 . PMC 299221. PMID 2823250 .  
  22. ↑ Kraemer JA, Sanderlin AG, Laub MT (julio de 2019). "La respuesta estricta inhibe el inicio de la replicación del ADN en E. coli modulando el superenrollamiento de oriC " . mBio . 10 (4) e01330-19. doi : 10.1128/mbio.01330-19 . PMC 6606810. PMID 31266875 .  
  23. ↑ von Freiesleben U, Rasmussen KV (septiembre de 1992). "El nivel de superenrollamiento afecta la regulación de la replicación del ADN en Escherichia coli" . Research in Microbiology . 143 (7): 655– 663. doi : 10.1016/0923-2508(92)90060-2 . PMID 1488550 . 
  24. 1 2 Kikuchi A, Asai K (1984). "Girasa inversa: una topoisomerasa que introduce giros superhelicoidales positivos en el ADN". Nature . 309 (5970): 677– 681. Bibcode : 1984Natur.309..677K . doi : 10.1038/309677a0 . PMID 6328327 . S2CID 4242694 .  
  25. ↑ Liu LF, Liu CC, Alberts BM (marzo de 1980). "Topoisomerasas de ADN de tipo II: enzimas que pueden desenredar una molécula de ADN topológicamente anudada mediante una rotura reversible de doble cadena". Cell . 19 ( 3): 697–707 . doi : 10.1016/s0092-8674(80)80046-8 . PMID 6244895. S2CID 8921868 .  
  26. ↑ Brochier-Armanet C, Forterre P (mayo de 2007). "La amplia distribución de la girasa inversa arqueal en bacterias termófilas sugiere una historia compleja de herencia vertical y transferencias génicas laterales" . Archaea . 2 ( 2): 83– 93. doi : 10.1155/2006/582916 . PMC 2686386. PMID 17350929 .  
  27. 1 2 Stewart L, Redinbo MR, Qiu X, Hol WG, Champoux JJ (marzo de 1998). "Un modelo para el mecanismo de la topoisomerasa I humana". Science . 279 (5356): 1534– 1541. Bibcode : 1998Sci...279.1534S . doi : 10.1126/science.279.5356.1534 . PMID 9488652 . 
  28. ↑ Stivers JT, Harris TK, Mildvan AS (abril de 1997). "Topoisomerasa I del ADN de la vaccinia: evidencia que respalda un mecanismo de rotación libre para la relajación del superenrollamiento del ADN". Biochemistry . 36 (17): 5212– 5222. doi : 10.1021/bi962880t . PMID 9136883 . 
  29. ↑ Baker NM, Rajan R, Mondragón A (febrero de 2009). "Estudios estructurales de las topoisomerasas de tipo I" . Nucleic Acids Research . 37 (3): 693– 701. doi : 10.1093/nar/gkn1009 . PMC 2647283. PMID 19106140 .  
  30. ↑ Bates AD, Berger JM, Maxwell A (agosto de 2011). "El papel ancestral de la hidrólisis de ATP en las topoisomerasas de tipo II: prevención de roturas de doble cadena de ADN" . Nucleic Acids Research . 39 (15): 6327– 6339. doi : 10.1093/nar/gkr258 . PMC 3159449. PMID 21525132 .  
  31. ↑ McKie SJ, Desai PR, Seol Y, Allen AM, Maxwell A, Neuman KC (enero de 2022). "La topoisomerasa VI es una decatenasa de ADN quiralmente selectiva y preferencial" . eLife . 11 e67021. doi : 10.7554/eLife.67021 . PMC 8837201. PMID 35076393 .  
  32. 1 2 Pommier Y (enero de 2013). "Fármacos para las topoisomerasas: lecciones y desafíos" . ACS Chemical Biology . 8 (1): 82– 95. doi : 10.1021/cb300648v . PMC 3549721. PMID 23259582 .  
  33. 1 2 3 4 5 6 Pommier Y, Leo E, Zhang H, Marchand C (mayo de 2010). "Topoisomerasas de ADN y su envenenamiento por fármacos anticancerígenos y antibacterianos" . Química y Biología . 17 (5): 421– 433. doi : 10.1016/j.chembiol.2010.04.012 . PMC 7316379. PMID 20534341 .  
  34. 1 2 Pommier Y, Marchand C (diciembre de 2011). "Inhibidores interfaciales: dirigidos a complejos macromoleculares" . Nature Reviews. Drug Discovery . 11 (1): 25– 36. doi : 10.1038/nrd3404 . PMC 7380715. PMID 22173432 .  
  35. ↑ Tse-Dinh YC (2015). "Dirigirse a la topoisomerasa I bacteriana para afrontar el reto de encontrar nuevos antibióticos" . Future Medicinal Chemistry . 7 (4): 459– 471. doi : 10.4155/fmc.14.157 . PMC 4415981. PMID 25875873 .  
  36. 1 2 Bush NG, Diez-Santos I, Abbott LR, Maxwell A (diciembre de 2020). "Quinolonas: Mecanismo, letalidad y sus contribuciones a la resistencia a los antibióticos" . Molecules . 25 ( 23): 5662. doi : 10.3390/molecules25235662 . PMC 7730664. PMID 33271787 .  
  37. 1 2 Maxwell A, Bush NG, Germe T, McKie SJ (2018). «Inhibidores de la topoisomerasa no quinolónicos». En Fong IW, Drlica K (eds.). Resistencia antimicrobiana e implicaciones para el siglo XXI . Nueva York: Springer. pp. 593–618 . ISBN  978-0-387-72417-1OCLC 227210110​​ 
  38. ↑ Collin F, Maxwell A (agosto de 2019). "La toxina microbiana microcina B17: perspectivas para el desarrollo de nuevos agentes antibacterianos" . Journal of Molecular Biology . 431 (18): 3400– 3426. doi : 10.1016/j.jmb.2019.05.050 . PMC 6722960. PMID 31181289 .  
  39. ↑ Jiang Y, Pogliano J, Helinski DR, Konieczny I (mayo de 2002). "La toxina ParE codificada por el plásmido RK2 de amplio rango de hospedadores es un inhibidor de la girasa de Escherichia coli" . Molecular Microbiology . 44 (4): 971– 979. doi : 10.1046/j.1365-2958.2002.02921.x . PMID 12010492. S2CID 40019620 .  
  40. ↑ Smith AB, Maxwell A (2006). "Se requiere una conformación de paso de cadena de la ADN girasa para permitir que la toxina bacteriana CcdB acceda a su sitio de unión" . Nucleic Acids Research . 34 (17): 4667– 4676. doi : 10.1093/nar/gkl636 . PMC 1635281. PMID 16963775 .  
  41. ↑ Vos SM, Lyubimov AY, Hershey DM, Schoeffler AJ, Sengupta S, Nagaraja V, Berger JM (julio de 2014). "Control directo de la actividad de la topoisomerasa tipo IIA por una proteína reguladora codificada cromosómicamente" . Genes & Development . 28 (13): 1485– 1497. doi : 10.1101/gad.241984.114 . PMC 4083091. PMID 24990966 .  
  42. ↑ Feng L, Mundy JE, Stevenson CE, Mitchenall LA, Lawson DM, Mi K, Maxwell A (marzo de 2021). "La proteína de repetición de pentapéptido, MfpA, interactúa con la ADN girasa micobacteriana como un imitador del segmento T del ADN" . Actas de la Academia Nacional de Ciencias de los Estados Unidos de América . 118 (11) e2016705118. Bibcode : 2021PNAS..11816705F . doi : 10.1073/pnas.2016705118 . PMC 7980463. PMID 33836580 .  
  43. ^ Mazurek Ł, Ghilarov D, Michalczyk E, Pakosz Z, Metelev M, Czyszczoń W, et al. (febrero de 2021). "La proteína de repetición pentapéptido QnrB1 requiere hidrólisis de ATP para rejuvenecer los complejos de girasa envenenados" . Investigación de ácidos nucleicos . 49 (3): 1581–1596 . doi : 10.1093/nar/gkaa1266 . PMC 7897471 . PMID 33434265 .   
  44. ↑ Nelson EM, Tewey KM, Liu LF (marzo de 1984). "Mecanismo de acción de fármacos antitumorales: envenenamiento de la topoisomerasa II del ADN de mamíferos en el ADN por 4'-(9-acridinilamino)-metanosulfon-m-anisidida" . Actas de la Academia Nacional de Ciencias de los Estados Unidos de América . 81 (5): 1361– 1365. Bibcode : 1984PNAS...81.1361N . doi : 10.1073 / pnas.81.5.1361 . PMC 344833. PMID 6324188 .  
  45. ↑ Pommier Y, Tanizawa A, Kohn KW (1994). "Mecanismos de inhibición de la topoisomerasa I por fármacos anticancerígenos". Topoisomerasas de ADN: fármacos dirigidos a la topoisomerasa . Avances en farmacología. Vol. 29B. Elsevier. págs. 73–92 . doi : 10.1016/s1054-3589(08)61132-1 . ISBN   978-0-12-032930-4. PMID 8996602 . 
  46. 1 2 3 Vann KR, Oviatt AA, Osheroff N (junio de 2021). "Veneno de la topoisomerasa II: conversión de enzimas esenciales en tijeras moleculares" . Biochemistry . 60 (21): 1630– 1641. doi : 10.1021/acs.biochem.1c00240 . PMC 8209676. PMID 34008964 .  
  47. 1 2 3 4 Murphy MB, Mercer SL, Deweese JE (enero de 2017). "Inhibidores y venenos de las topoisomerasas de tipo II de mamíferos". Avances en toxicología molecular . Vol. 11. Elsevier. págs. 203–240 . doi : 10.1016/b978-0-12-812522-9.00005-1 . ISBN   978-0-12-812522-9.
  48. 1 2 Hande KR (octubre de 1998). "Aplicaciones clínicas de fármacos anticancerígenos dirigidos a la topoisomerasa II". Biochimica et Biophysica Acta (BBA) - Estructura y expresión genética . 1400 ( 1–3 ): 173–184 . doi : 10.1016/s0167-4781(98)00134-1 . PMID 9748560 . 
  49. ↑ Pommier Y, Cushman M (mayo de 2009). "Los inhibidores de la topoisomerasa I no camptotecina de indenoisoquinolina: actualización y perspectivas" . Molecular Cancer Therapeutics . 8 (5): 1008–1014 . doi : 10.1158/1535-7163.mct-08-0706 . PMC 2888777. PMID 19383846 .  
  50. ↑ Speyer JL, Green MD, Kramer E, Rey M, Sanger J, Ward C, et al. (septiembre de 1988). "Efecto protector de la bispiperazinediona ICRF-187 contra la toxicidad cardíaca inducida por doxorrubicina en mujeres con cáncer de mama avanzado". The New England Journal of Medicine . 319 (12): 745– 752. doi : 10.1056/nejm198809223191203 . PMID 3137469 .  
  51. ↑ Cvetković RS, Scott LJ (2005). "Dexrazoxano: una revisión de su uso para la cardioprotección durante la quimioterapia con antraciclinas". Drugs . 65 (7): 1005– 1024. doi : 10.2165/00003495-200565070-00008 . PMID 15892593 . 
  52. 1 2 3 4 Madabhushi R, Kim TK (marzo de 2018). "Temas emergentes en la expresión génica dependiente de la actividad neuronal" . Mol Cell Neurosci . 87 : 27–34 . doi : 10.1016/j.mcn.2017.11.009 . PMC 5894330. PMID 29254824 .  
  53. ↑ Bunch H, Jeong J, Kang K, Jo DS, Cong AT, Kim D, Kim D, Cho DH, Lee YM, Chen BP, Schellenberg MJ, Calderwood SK (octubre de 2021). "BRCA1-BARD1 regula la transcripción modulando la topoisomerasa IIβ" . Open Biol . 11 (10) 210221. doi : 10.1098/rsob.210221 . PMC 8492178. PMID 34610268 .  
  54. 1 2 Austin CA, Cowell IG, Khazeem MM, Lok D, Ng HT (diciembre de 2021). "Contribuciones de TOP2B a la transcripción" . Biochem Soc Trans . 49 (6): 2483– 2493. doi : 10.1042/BST20200454 . PMID 34747992. S2CID 243846627 .  
  55. 1 2 3 Ju BG, Lunyak VV, Perissi V, Garcia-Bassets I, Rose DW, Glass CK, Rosenfeld MG (junio de 2006). "Una ruptura de ADN bicatenario mediada por la topoisomerasa II beta es necesaria para la transcripción regulada". Science . 312 (5781): 1798– 802. Bibcode : 2006Sci...312.1798J . doi : 10.1126/science.1127196 . PMID 16794079 . S2CID 206508330 .  
  56. ^ Dellino GI, Palluzzi F, Chiariello AM, Piccioni R, Bianco S, Furia L, De Conti G, Bouwman BA, Melloni G, Guido D, Giacò L, Luzi L, Cittaro D, Faretta M, Nicodemi M, Crosetto N, Pelicci PG (junio de 2019). "La liberación de la ARN polimerasa II en pausa en loci específicos favorece la formación de roturas de doble hebra del ADN y promueve las translocaciones del cáncer" . Nat Genet . 51 (6): 1011– 1023. doi : 10.1038/s41588-019-0421-z . PMID 31110352 . S2CID 256819778 . Archivado desde el original el 25 de mayo de 2022.  
  57. 1 2 Gittens WH, Johnson DJ, Allison RM, Cooper TJ, Thomas H, Neale MJ (octubre de 2019). "Un mapa de resolución de nucleótidos de roturas de ADN ligadas a Top2 en el genoma de levadura y humano" . Nat Commun . 10 (1) 4846. Bibcode : 2019NatCo..10.4846G . doi : 10.1038/s41467-019-12802-5 . PMC 6813358. PMID 31649282 .  
  58. 1 2 3 Singh S, Szlachta K, Manukyan A, Raimer HM, Dinda M, Bekiranov S, Wang YH (marzo de 2020). " Los sitios de pausa de la ARN polimerasa II en genes activamente transcritos están enriquecidos en roturas de doble cadena de ADN" . J Biol Chem . 295 (12): 3990–4000 . doi : 10.1074/jbc.RA119.011665 . PMC 7086017. PMID 32029477 .  
  59. ↑ Ju BG, Lunyak VV, Perissi V, Garcia-Bassets I, Rose DW, Glass CK, Rosenfeld MG (junio de 2006). "Una ruptura de ADN bicatenario mediada por la topoisomerasa IIbeta es necesaria para la transcripción regulada". Science . 312 ( 5781): 1798–802 . Bibcode : 2006Sci...312.1798J . doi : 10.1126/science.1127196 . PMID 16794079. S2CID 206508330 .  
  60. ↑ Wong RH, Chang I, Hudak CS, Hyun S, Kwan HY, Sul HS (marzo de 2009). "Un papel de DNA-PK en la regulación de genes metabólicos en respuesta a la insulina" . Cell . 136 ( 6): 1056–72 . doi : 10.1016/j.cell.2008.12.040 . PMC 2768498. PMID 19303849 .  
  61. ↑ Bunch H, Lawney BP, Lin YF, Asaithamby A, Murshid A, Wang YE, Chen BP, Calderwood SK (diciembre de 2015). "La elongación transcripcional requiere señalización inducida por roturas de ADN" . Nat Commun . 6 10191. Bibcode : 2015NatCo...610191B . doi : 10.1038/ncomms10191 . PMC 4703865. PMID 26671524 .  
  62. ↑ Trotter KW, King HA, Archer TK (agosto de 2015). "Activación transcripcional del receptor de glucocorticoides mediante el reclutamiento dependiente de BRG1 de TOP2β y Ku70/86" . Mol Cell Biol . 35 (16): 2799–817 . doi : 10.1128/MCB.00230-15 . PMC 4508321. PMID 26055322 .  
  63. ↑ Stott RT, Kritsky O, Tsai LH (2021). "Perfilado de sitios de rotura de ADN y cambios transcripcionales en respuesta al aprendizaje del miedo contextual" . PLOS ONE . 16 (7) e0249691. Bibcode : 2021PLoSO..1649691S . doi : 10.1371/journal.pone.0249691 . PMC 8248687. PMID 34197463 .  
  64. ↑ Dollinger R, Gilmour DS (julio de 2021). "Regulación de la pausa proximal del promotor de la ARN polimerasa II en metazoos" . J Mol Biol . 433 (14) 166897. doi : 10.1016/j.jmb.2021.166897 . PMC 8184617. PMID 33640324 .  
  65. ↑ Price DH (mayo de 2018). "Pausa transitoria de la ARN polimerasa II" . Proc Natl Acad Sci USA . 115 (19): 4810–4812 . Bibcode : 2018PNAS..115.4810P . doi : 10.1073/pnas.1805129115 . PMC 5949015. PMID 29691322 .  

Lecturas adicionales

  • Wang JC (2009). Desentrañando la doble hélice: el enredo del ADN y la acción de las topoisomerasas del ADN . Cold Spring Harbor: Cold Spring Harbor Laboratory Press. pág.  245. ISBN 978-0-87969-879-9.