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La proteína dedicadara de citocinesis 3 (Dock3), también conocida como MOCA (modificador de adhesión celular) y PBP (proteína de unión a presenilina ) , es una proteína grande ( ~ 180 kDa ) codificada en humanos por el gen DOCK3 , involucrada en redes de señalización intracelular . [5] Es un miembro de la subfamilia DOCK-B de la familia DOCK de factores de intercambio de nucleótidos de guanina (GEF) que funcionan como activadores de proteínas G pequeñas . Dock3 activa específicamente la proteína G pequeña Rac .
Descubrimiento
Dock3 se descubrió originalmente en un análisis de proteínas que se unen a la presenilina (una proteína transmembrana que muta en la enfermedad de Alzheimer de aparición temprana ). [6] Dock3 se expresa específicamente en neuronas (principalmente en la corteza cerebral y el hipocampo ).
Estructura y función
Dock3 es parte de una gran clase de proteínas (GEF) que contribuyen a los eventos de señalización celular mediante la activación de pequeñas proteínas G. En su estado de reposo, las proteínas G están unidas al difosfato de guanosina (GDP) y su activación requiere la disociación del GDP y la unión del trifosfato de guanosina (GTP). Las GEF activan las proteínas G al promover este intercambio de nucleótidos.
Dock3 exhibe la misma disposición de dominios que Dock180 (un miembro de la subfamilia DOCK-A y el miembro arquetípico de la familia DOCK) y estas proteínas comparten un grado considerable (40%) de similitud de secuencia . [7]
Regulación
Dado que Dock3 comparte la misma disposición de dominios que Dock180, se predice que tendrá una matriz similar de socios de unión, aunque esto aún debe demostrarse. Contiene un dominio SH3 N-terminal , que en Dock180 se une a ELMO (una familia de proteínas adaptadoras que median el reclutamiento y la actividad GEF eficiente de Dock180), y una región rica en prolina C-terminal que, en Dock180, se une a la proteína adaptadora CRK . [7] [8]
Señalización descendente
La actividad de Dock3 GEF está dirigida específicamente a Rac1 . No se ha demostrado que Dock3 interactúe con Rac3 , otra proteína Rac que se expresa en las células neuronales, y esto puede deberse a que Rac3 se encuentra principalmente en la región perinuclear. De hecho, Rac1 y Rac3 parecen tener funciones distintas y antagónicas en estas células. [9] La activación de Rac1 mediada por Dock3 promueve la reorganización del citoesqueleto en las células de neuroblastoma SH-SY5Y y las neuronas corticales primarias , así como cambios morfológicos en los fibroblastos . [10] También se ha demostrado que regula el crecimiento de las neuritas y la adhesión célula-célula en las células B103 y PC12 . [11]
En los trastornos neurológicos
El primer indicio de que Dock3 podría estar involucrado en trastornos neurológicos se produjo cuando se demostró que Dock3 se unía a la presenilina, una enzima transmembrana involucrada en la generación de beta amiloide (Aβ), [6] cuya acumulación es un paso importante en el desarrollo de la enfermedad de Alzheimer. Se ha demostrado que Dock3 sufre una redistribución y asociación con ovillos neurofibrilares en muestras cerebrales de pacientes con enfermedad de Alzheimer. [12] También se identificó una mutación en Dock3 en una familia que mostraba un fenotipo parecido al trastorno por déficit de atención con hiperactividad (TDAH). [13]
Referencias
- ^ abc GRCh38: Lanzamiento de Ensembl 89: ENSG00000088538 – Ensembl , mayo de 2017
- ^ abc GRCm38: Lanzamiento de Ensembl 89: ENSMUSG00000039716 – Ensembl , mayo de 2017
- ^ "Referencia de PubMed humana:". Centro Nacional de Información Biotecnológica, Biblioteca Nacional de Medicina de EE. UU .
- ^ "Referencia PubMed de ratón:". Centro Nacional de Información Biotecnológica, Biblioteca Nacional de Medicina de EE. UU . .
- ^ "Entrez Gene: DOCK3 dedicatorio de la citocinesis 3".
- ^ ab Kashiwa A, Yoshida H, Lee S, et al. (julio de 2000). "Aislamiento y caracterización de una nueva proteína de unión a presenilina". J. Neurochem . 75 (1): 109–16. doi : 10.1046/j.1471-4159.2000.0750109.x . PMID: 10854253. S2CID : 24838995.
- ^ ab Côté JF, Vuori K (diciembre de 2002). "Identificación de una superfamilia conservada evolutivamente de proteínas relacionadas con DOCK180 con actividad de intercambio de nucleótidos de guanina". J. Cell Sci . 115 (Pt 24): 4901–13. doi :10.1242/jcs.00219. PMID 12432077. S2CID 14669715.
- ^ Hasegawa H, Kiyokawa E, Tanaka S, et al. (abril de 1996). "DOCK180, una importante proteína de unión a CRK, altera la morfología celular tras la translocación a la membrana celular". Mol. Cell. Biol . 16 (4): 1770–76. doi :10.1128/mcb.16.4.1770. PMC 231163. PMID 8657152 .
- ^ Hajdo-Milasinović A, Ellenbroek SI, van Es S, et al. (febrero de 2007). "Rac1 y Rac3 tienen funciones opuestas en la adhesión celular y la diferenciación de las células neuronales". J. Cell Sci . 120 (parte 4): 555–66. doi : 10.1242/jcs.03364 . PMID: 17244648.
- ^ Namekata K, Enokido Y, Iwasawa K, Kimura H (abril de 2004). "MOCA induce la expansión de la membrana activando Rac1". J. Biol. Chem . 279 (14): 14331–37. doi : 10.1074/jbc.M311275200 . PMID 14718541.
- ^ Chen Q, Chen TJ, Letourneau PC, et al. (enero de 2005). "Modificador de la adhesión celular regula la adhesión célula-célula mediada por N-cadherina y el crecimiento de neuritas". J. Neurosci . 25 (2): 281–90. doi : 10.1523/JNEUROSCI.3692-04.2005 . PMC 6725471 . PMID 15647471.
- ^ Chen Q, Yoshida H, Schubert D, et al. (noviembre de 2001). "La proteína de unión a presenilina está asociada con alteraciones neurofibrilares en la enfermedad de Alzheimer y estimula la fosforilación de Tau". Am. J. Pathol . 159 (5): 1567–602. doi :10.1016/S0002-9440(10)63005-2. PMC 1867048. PMID 11696419 .
- ^ de Silva MG, Elliott K, Dahl HH, et al. (octubre de 2003). "La interrupción de un nuevo miembro de una familia de intercambiadores de sodio/hidrógeno y DOCK3 se asocia con un fenotipo similar al trastorno por déficit de atención con hiperactividad". J. Med. Genet . 40 (10): 733–40. doi :10.1136/jmg.40.10.733. PMC 1735283 . PMID 14569117.
Lectura adicional
- Côté JF, Vuori K (2007). "GEF ¿qué? Dock180 y proteínas relacionadas ayudan a Rac a polarizar las células de nuevas maneras". Trends Cell Biol . 17 (8): 383–93. doi :10.1016/j.tcb.2007.05.001. PMC 2887429. PMID 17765544 .
- Meller N, Merlot S, Guda C (2005). "Proteínas CZH: una nueva familia de Rho-GEF". J. Cell Sci . 118 (Pt 21): 4937–46. doi :10.1242/jcs.02671. PMID 16254241. S2CID 3075895.
- Côté JF, Vuori K (2006). "Actividad de intercambio de nucleótidos de guanina in vitro de los dominios DHR-2/DOCKER/CZH2". Reguladores y efectores de GTPasas pequeñas: familia Rho . Métodos en enzimología. Vol. 406. págs. 41–57. doi :10.1016/S0076-6879(06)06004-6. ISBN 9780121828110. Número de identificación personal 16472648.
- Chen Q, Kimura H, Schubert D (2002). "Un nuevo mecanismo para la regulación del metabolismo de la proteína precursora amiloide". J. Cell Biol . 158 (1): 79–89. doi :10.1083/jcb.200110151. PMC 2173011. PMID 12093789 .
- Brion JP, Anderton BH, Authelet M, et al. (2001). "Ovillos neurofibrilares y fosforilación de tau" (PDF) . Biochem. Soc. Symp . 67 (67): 81–88. doi :10.1042/bss0670081. PMID 11447842.
- Kim JM, Lee KH, Jeon YJ, et al. (2007). "Identificación de genes relacionados con la enfermedad de Parkinson mediante etiquetas de secuencia expresada". DNA Res . 13 (6): 275–86. doi : 10.1093/dnares/dsl016 . PMID 17213182.