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DOP1B

DOP1B es un gen humano ubicado justo encima de la región cromosómica del síndrome de Down (DSCR), en la subbanda 21p22.2. [ 5 ] [ 6 ] [ 7 ] Aunque la función exacta de este gen ...

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DOP1B es un gen humano ubicado justo encima de la región cromosómica del síndrome de Down (DSCR), en la subbanda 21p22.2. [ 5 ] [ 6 ] [ 7 ] Aunque la función exacta de este gen aún no se comprende completamente, se ha demostrado que desempeña un papel en múltiples procesos biológicos, y su sobreexpresión (triplicación) se ha relacionado con múltiples aspectos del fenotipo del síndrome de Down, sobre todo con la discapacidad intelectual . [ 6 ]

Gene

El gen DOP1B se localiza en el cromosoma 21 humano , en la banda cromosómica 21q22.12 . [ 5 ] Esta banda se encuentra en el marco de lectura abierto 5, de ahí el alias C21orf5. El gen DOP1B está compuesto por 137.493 bases que forman 37 exones y 39 intrones gt-ag distintos, todos ubicados entre los genes CBR3 y KIAA0136 . [ 6 ] [ 8 ]

La transcripción produce 10 ARNm únicos , 8 variantes de empalme alternativo y 2 formas no empalmadas. [ 8 ] Estos ARNm únicos difieren por la variación en el truncamiento de los extremos 3' y 5', así como por la presencia de 3 exones de casete . [ 8 ] Estas variantes de ARNm varían desde 7691 pb (variante de ARNm DOPEY2.aAug10) hasta 315 pb (variante de ARNm DOPEY2.jAug10-no empalmada) y se describen con más detalle en la Tabla 1 a continuación. [ 9 ]

El ARNm expresado y los niveles de expresión difieren según la ubicación y el tipo de tejido en el cuerpo, pero en general se ha encontrado que se expresa de forma ubicua. [ 6 ] La mayor expresión se ha encontrado en zonas de tejido en diferenciación, en lugar de en proliferación. [ 5 ] El transcrito se identificó con la mayor confianza en la eritroleucemia , las células placentarias y en general en el cerebro, y con un nivel de confianza medio en la corteza perirrinal , el lóbulo temporal medial , el colon, así como en las glándulas salivales y suprarrenales . [ 8 ]

Proteína

De los diez ARNm producidos, seis se traducen en proteínas viables. Consulte la tabla anterior para obtener más detalles. [ 9 ] La proteína más grande, con un peso molecular de 258230 Da, y la de mayor expresión, DOP1B.a, está compuesta por 2298 aminoácidos que forman un dominio N-terminal , siete dominios transmembrana y una región C-terminal de hélice enrollada que forma un dominio de cremallera similar a la leucina . [ 8 ] Al igual que otros dominios de cremallera de leucina, se hipotetiza que el extremo C-terminal de DOP1B participa en múltiples interacciones proteína-proteína y con factores de transcripción . [ 6 ] Esto indica que DOP1B podría actuar como un coactivador de la transcripción ; sin embargo, se necesita más investigación para comprender completamente su función fisiológica precisa. [ 6 ]

Interacciones de proteínas

Se ha trabajado muy poco en la comprensión de las complejidades de las interacciones proteicas; sin embargo, STRING ha identificado vínculos directos con tres proteínas: MON2 , TRIP12 y HECTD1 . [ 10 ] DOP1B también está indirectamente asociada con las siguientes proteínas: ARL16 , ATP9A , ARL1 , ATP9B , UBE3A , HERC5 , HERC4 , HACE1 , UBE3C y UBR5 . [ 10 ] Véase la Figura 2 para las interacciones.

Figura 2. Resumen de las interacciones proteicas directas que se han determinado experimentalmente. Estas interacciones y relaciones incluyen fusiones génicas, coocurrencias, coexpresiones y homologías. [ 10 ]

Homología

La filogénesis sugiere que DOP1B puede rastrearse hasta un ancestro común de animales y hongos debido a su dominio C-terminal altamente conservado. DOP1B tiene 84 ortólogos conocidos y 158 nodos de especiación en el árbol genético. [ 11 ] Los ortólogos más similares se encuentran en el chimpancé ( Pan troglodytes ), el perro ( Canis familiaris ), la vaca ( Bos Taurus ), así como la rata y el ratón ( Rattus norvegicus y Mus musculus ). [ 11 ]

El único parálogo conocido es DOPEY1. [ 11 ]

Localización subcelular

La Ontología Génica (GO) ha localizado la proteína DOP1B en 5 áreas principales: la membrana del Golgi , la red trans-Golgi , el citosol y el endosoma extracelular. [ 8 ] Los datos de localización de COMPARTMENTS sitúan la mayor confianza de localización en el exosoma extracelular y la membrana del Golgi. [ 12 ]

Figura 1: Descripción de las variantes de ARNm y proteínas: [ 9 ]

Función

Como se mencionó anteriormente, la función específica y su función pueden inferirse en gran medida mediante el estudio de genes similares. Se ha descubierto que DOP1B participa en los siguientes procesos : desarrollo de organismos multicelulares en la diferenciación celular y la formación de patrones de desarrollo, cognición, así como en la organización del retículo endoplasmático y el transporte del aparato de Golgi al endosoma. [ 5 ] [ 6 ] [ 13 ] [ 14 ]

Diferenciación y organización celular

Se descubrió que el ortólogo de DOP1B, pad-1, en C. elegans , tiene un papel en la diferenciación y el patrón celular. En un experimento donde se silenció pad-1 usando interferencia mediada por ARN , el fenotipo de la descendencia del gusano inyectado fue letalidad fetal. [ 5 ] La razón es que la mayoría de los tejidos embrionarios no experimentaron un patrón celular apropiado durante la gastrulación . [ 5 ] Las células posicionadas anormalmente conducen a información errónea de los órganos; la morfogénesis fallida del embrión. [ 5 ] Se hizo una observación similar en la inactivación del gen Dop1, el ortólogo de DOP1B, en S. cerevisiae . [ 6 ] La inactivación condujo a un posicionamiento celular anormal y la muerte subsiguiente. La sobreexpresión del N-terminal en S. cerevisiae también resultó en una pérdida de la polaridad de crecimiento adecuada y un patrón reproductivo asexual anormal. [ 6 ] Esta función fue respaldada además por la función del ortólogo DopA en A. nidulans , que codifica de manera similar una proteína de 207 kDa que también contiene dominios tipo cremallera de leucina. [ 15 ] Su inactivación reveló su papel en la dirección de las alteraciones en el momento de la división celular, la polaridad del crecimiento, así como la expresión génica específica de la célula, afectando en última instancia la organogénesis y la diferenciación celular. [ 15 ]

Transporte a través del retículo endoplasmático y el aparato de Golgi

Se descubrió que Dop1, un ortólogo de DOP1B, en S. cerevisiae desempeña un papel esencial en la organización de la membrana. [ 13 ] Se encontró que forma un complejo con otra proteína, Mon2, que recluta el conjunto de Dop1 del Golgi. [ 13 ] En un modelo de deleción de Mon2 , Dop1 se localizó incorrectamente, lo que a su vez resultó en un ciclo defectuoso entre los endosomas y el Golgi. [ 13 ] En un modelo de deleción de Dop1, se observaron defectos graves en la organización del retículo endoplasmático. [ 13 ] Este complejo Dop1 y Mon2 también se relacionó con el tráfico en la vía endocítica . [ 13 ]

Importancia clínica

Cognición

DOP1B ha sido identificada como una región CNV en sujetos con enfermedad de Alzheimer , y su triplicación se ha relacionado con varios aspectos fenotípicos del síndrome de Down. [ 14 ]

síndrome de Down

DOP1B se ha asociado con el fenotipo del síndrome de Down . [ 6 ] Cuando se sobreexpresó DOP1B en ratones, se observaron patrones de laminación anormales de las células corticales, así como alteraciones en las células corticales, hipocampales y cerebelosas , regiones que desempeñan funciones clave en la memoria y el aprendizaje. [ 6 ] Estos cambios son similares a los observados en pacientes con síndrome de Down. [ 6 ] Es por ello que C21orf15 se está estudiando actualmente como un nuevo gen candidato para el fenotipo de discapacidad intelectual en el síndrome de Down. [ 6 ]

Véase también

Referencias

  1. 1 2 3 GRCh38: Versión 89 de Ensembl: ENSG00000142197 – Ensembl , mayo de 2017
  2. 1 2 3 GRCm38: Versión 89 de Ensembl: ENSMUSG00000022946 – Ensembl , mayo de 2017
  3. ↑ "Referencia humana de PubMed:" . Centro Nacional de Información Biotecnológica, Biblioteca Nacional de Medicina de EE. UU .
  4. ↑ "Referencia de PubMed sobre el ratón:" . Centro Nacional de Información Biotecnológica, Biblioteca Nacional de Medicina de EE . UU .
  5. 1 2 3 4 5 6 7 Guipponi M, Brunschwig K, Chamoun Z, Scott HS, Shibuya K, Kudoh J, et al. (agosto de 2000). "C21orf5, un nuevo gen del cromosoma 21 humano, tiene un ortólogo de Caenorhabditis elegans (pad-1) necesario para la formación de patrones embrionarios". Genomics . 68 (1): 30– 40. doi : 10.1006/geno.2000.6250 . PMID 10950924 .  
  6. 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 Rachidi M, Lopes C, Costantine M, Delabar JM (2005-01-01). "C21orf5, un nuevo miembro de la familia Dopey involucrado en la morfogénesis, podría participar en alteraciones neurológicas y retraso mental en el síndrome de Down" . DNA Research . 12 (3): 203– 210. doi : 10.1093/dnares/dsi004 . PMID 16303751 . 
  7. ↑ Shapiro BL (1999). "La región crítica del síndrome de Down". Journal of Neural Transmission. Supplementum . The Molecular Biology of Down Syndrome. 57 : 41–60 . doi : 10.1007/978-3-7091-6380-1_3 . ISBN 978-3-211-83377-3. PMID 10666667 . 
  8. 1 2 3 4 5 6 Consorcio de Ontología Génica. "AmiGO 2: Detalles del término para "molecular_function" (GO:0003674)" . amigo.geneontology.org . Consultado el 29 de noviembre de 2017 .
  9. 1 2 3 Thierry-Mieg D, Thierry-Mieg J. "AceView: Gene:DOPEY2, una anotación completa de genes humanos, de ratón y de gusano con ARNm o ESTsAceView" . www.ncbi.nlm.nih.gov . NCBI/NLM/NIH . Consultado el 30 de noviembre de 2017 .
  10. 1 2 3 "26 elementos (Homo sapiens) - Vista de red STRING" . string-db.org . Consultado el 29/11/2017 .
  11. 1 2 3 "Gen: DOPEY2 (ENSG00000142197) - Árbol genético - Homo sapiens - Navegador del genoma Ensembl 90" . www.ensembl.org . Consultado el 29 de noviembre de 2017 .
  12. ↑ "Compartimentos - DOPEY2" . compartments.jensenlab.org . Consultado el 30 de noviembre de 2017 .
  13. 1 2 3 4 5 6 Gillingham AK, Whyte JR, Panic B, Munro S (enero de 2006). "Mon2, un pariente de los grandes factores de intercambio Arf, recluta a Dop1 al aparato de Golgi" . The Journal of Biological Chemistry . 281 (4): 2273– 2280. doi : 10.1074/jbc.M510176200 . PMID 16301316 . 
  14. 1 2 Swaminathan S, Huentelman MJ, Corneveaux JJ, Myers AJ, Faber KM, Foroud T, et al. (2012). "Análisis de la variación del número de copias en la enfermedad de Alzheimer en una cohorte de individuos clínicamente caracterizados y neuropatológicamente verificados" . PLOS ONE . 7 (12) e50640. Bibcode : 2012PLoSO...750640S . doi : 10.1371/journal.pone.0050640 . PMC 3515604. PMID 23227193 .   
  15. 1 2 Pascon RC, Miller BL (junio de 2000). "La morfogénesis en Aspergillus nidulans requiere Dopey (DopA), un miembro de una nueva familia de proteínas tipo cremallera de leucina conservadas desde la levadura hasta los humanos" . Molecular Microbiology . 36 (6): 1250– 1264. doi : 10.1046/j.1365-2958.2000.01950.x . PMID 10931277. S2CID 27402390 .  

Lecturas adicionales

  • Nakajima D, Okazaki N, Yamakawa H, Kikuno R, Ohara O, Nagase T (junio de 2002). "Construcción de clones de ADNc listos para expresión para genes KIAA: curación manual de 330 clones de ADNc de KIAA". Investigación del ADN . 9 (3): 99– 106. CiteSeerX 10.1.1.500.923 . doi : 10.1093/dnares/9.3.99 . PMID 12168954 .  
  • Dahmane N, Ghezala GA, Gosset P, Chamoun Z, Dufresne-Zacharia MC, Lopes C, et  al. (febrero de 1998). "Mapa transcripcional de la región CBR-ERG de 2,5 Mb del cromosoma 21 implicada en el síndrome de Down". Genomics . 48 (1): 12– 23. doi : 10.1006/geno.1997.5146 . PMID 9503011 . 
  • Nagase T, Ishikawa K, Suyama M, Kikuno R, Hirosawa M, Miyajima N, et  al. (febrero de 1999). "Predicción de las secuencias codificantes de genes humanos no identificados. XIII. Las secuencias completas de 100 nuevos clones de ADNc del cerebro que codifican proteínas grandes in vitro" . DNA Research . 6 (1): 63–70 . doi : 10.1093/dnares/6.1.63 . PMID 10231032 . 
  • Lopes C, Chettouh Z, Delabar JM, Rachidi M (junio de 2003). "El gen C21orf5 expresado diferencialmente en el sistema del lóbulo temporal medial podría desempeñar un papel en el retraso mental en el síndrome de Down y en ratones transgénicos". Biochemical and Biophysical Research Communications . 305 (4): 915– 924. Bibcode : 2003BBRC..305..915L . doi : 10.1016/S0006-291X(03)00867-2 . PMID 12767918 . 
  • Rachidi M, Lopes C, Delezoide AL, Delabar JM (2006). "C21orf5, un gen candidato humano para anomalías cerebrales y retraso mental en el síndrome de Down". Cytogenetic and Genome Research . 112 ( 1– 2): 16– 22. doi : 10.1159/000087509 . PMID 16276086 . S2CID 22696699 .