DSCA

DSCAM y Dscam son abreviaturas de molécula de adhesión celular del síndrome de Down . ^[5] En los humanos, DSCAM se refiere a un gen que codifica una de varias isoformas de proteínas . ^[6]

El síndrome de Down (SD), causado por la trisomía 21 , es el defecto congénito más común asociado con la discapacidad intelectual . La DSCAM desempeña un papel crucial en el desarrollo del SD: se expresa en el sistema nervioso en desarrollo, y el nivel más alto de expresión se produce en el cerebro fetal. Cuando se sobreexpresa en el sistema nervioso central fetal en desarrollo, conduce al síndrome de Down.

Un homólogo de la proteína Dscam en Drosophila melanogaster tiene 38.016 isoformas ^[7] que surgen de cuatro grupos de exones variables (12, 48, 33 y 2 alternativos, respectivamente). ^[5] En comparación, el genoma completo de Drosophila melanogaster solo tiene 15.016 genes. La diversidad de isoformas del empalme alternativo del gen Dscam1 en D. melanogaster permite que cada neurona de la mosca muestre un conjunto único de proteínas Dscam en su superficie celular. La interacción con Dscam estimula los mecanismos de autoevitación neuronal que son esenciales para el desarrollo normal del circuito neuronal. ^[8]

La estructura de la proteína DSCAM se conserva, con aproximadamente más del 20% de identidad de aminoácidos entre los deuteróstomos y protóstomos , y suponiendo un gen homólogo ancestral, sitúa el origen del gen DSCAM en >600 millones de años atrás. Desde entonces, el gen DSCAM se ha duplicado al menos una vez en vertebrados e insectos. ^{[9] [10]}

La DSCAM se identificó por primera vez en un esfuerzo por caracterizar las proteínas ubicadas dentro de la banda cromosómica humana 21q22 , una región conocida por desempeñar un papel crítico en el síndrome de Down. ^[11] El nombre de molécula de adhesión celular del síndrome de Down se eligió por una combinación de razones que incluyen: 1) ubicación cromosómica, 2) su expresión apropiada (normal) en el tejido neuronal en desarrollo y 3) su estructura como un receptor de Ig relacionado con otras moléculas de adhesión celular (CAM). ^[12]

El gen DSCAM se ha identificado en la región crítica del síndrome de Down. Se prevé que el DSCAM sea una proteína transmembrana y un miembro de la superfamilia de las inmunoglobulinas (Ig) de las moléculas de adhesión celular . Se expresa en el sistema nervioso en desarrollo y el nivel más alto de expresión se produce en el cerebro fetal. Cuando este gen se sobreexpresa en el sistema nervioso central fetal en desarrollo, conduce al síndrome de Down. Diversas glicoproteínas de las superficies celulares y las matrices extracelulares, denominadas operativamente "moléculas de adhesión", son importantes en la especificación de las interacciones celulares durante el desarrollo, así como en el mantenimiento y la regeneración del sistema nervioso. ^[13]

Otro gen similar a DSCAM, DSCAML1 , se encuentra en la banda cromosómica 11q23, un locus asociado con los síndromes de Gilles de la Tourette y Jacobsen . ^[14]

Se han producido algunos cambios intrigantes en la estructura genética de DSCAM en artrópodos , donde varias duplicaciones de exones generaron tres grandes conjuntos en tándem que se empalman alternativamente. ^[15] Este empalme alternativo de secuencias de exones individuales dentro de un conjunto se produce de forma mutuamente excluyente y combinatoria, lo que permite la expresión de decenas de miles de isoformas de Dscam . En los genomas de los artrópodos, estos tres grandes conjuntos de exones codifican las mitades N-terminales del segundo y tercer dominios de Ig y el dominio Ig7 completo. ^{[10] [15] [16] [17]} Las diferentes estructuras de estas isoformas dan lugar a diferencias en las interacciones de unión. Las estructuras cristalinas de dos isoformas de D. melanogaster (con solo los primeros cuatro dominios de Ig), D9.9 y D1.34 ( PDB : 2V5R, 2V5S ) muestran grandes variaciones en sus epítopos de unión y en la interfaz de dimerización y conformaciones . Gran parte de la diferencia se encuentra en el bucle del dominio Ig3. ^[18]

Comparar la homología entre los genes y sus productos es fundamental para comprender la relación filogenética a lo largo de la ruta evolutiva. Además de las miles de isoformas que se pueden generar a partir de un único DSCAM de una especie, el DSCAM también muestra una gran variedad de homologías entre especies. A continuación se muestran los genes, las transcripciones de ARNm y las proteínas identificadas como homólogas de la molécula de adhesión del síndrome de Down.

Al igual que muchos receptores neuronales, las proteínas Dscam tienen múltiples funciones, con roles repulsivos y atractivos que dependen del tipo de ligando con el que interactúan.

Los invertebrados no tienen sistemas inmunológicos basados ​​en anticuerpos. En cambio, dependen de su sistema inmunológico innato para eliminar las entidades infecciosas. La tarea de detectar y responder a un grupo diverso de agentes infecciosos se lleva a cabo mediante receptores de reconocimiento de patrones (PRR) codificados en la línea germinal , que detectan diferentes patrones asociados con los marcadores moleculares para iniciar una respuesta inmunológica. ^{[19] [20] [21] [22] [23]} El papel de Dscam en la respuesta inmunológica de la mosca se demostró mediante un experimento de depleción de DSCAM mediado por ARNi en el que se encontró que estaba asociado con las células que desempeñan un papel en el sistema inmunológico de la mosca. ^{[19] [24]}

Se ha descubierto que Dscam tiene un papel en la fagocitosis en insectos. El patrón de empalme del gen que acompaña a la actividad fagocítica es específico del tipo de patógeno infeccioso. En los mosquitos, el silenciamiento de Dscam de Anopheles gambiae (AgDscam) desactiva su capacidad para combatir Plasmodium . La especificidad del mecanismo de reconocimiento de Dscam permite a los mosquitos de esta especie diferenciar la infección entre bacterias y Plasmodium, y entre Plasmodium berghei y Plasmodium falciparum . ^{[19] [25]}

La autoevitación es un mecanismo por el cual los procesos neuronales de la célula se repelen entre sí durante la arborización y la ramificación axonal para evitar la fasciculación y el aglutinamiento. La autoevitación es necesaria para prevenir una superposición extensa en el patrón de arborización y facilitar la cobertura de los procesos neuronales en diferentes regiones del sistema nervioso durante el desarrollo.

Se reconoce que DSCAM está involucrado en este proceso tanto en vertebrados como en invertebrados durante el desarrollo neuronal. Los ensayos de agregación celular muestran que las moléculas de adhesión celular, como DSCAM, que pertenecen a la superfamilia de inmunoglobulinas, se unen de forma homofílica y específica. ^{[26] [27] [28] [29]} Estas moléculas también parecen tener un papel en la quimioatracción y repulsión.

Dscam1, de drosophila , puede ser una de las moléculas implicadas en contrarrestar la quimioatracción dependiente de netrina entre procesos neuronales durante la etapa de desarrollo neuronal. ^[26] Como se mencionó anteriormente, el gen Dscam1 en drosophila puede codificar 19008 dominios extracelulares , que se unen homofílicamente y con especificidad de isoforma. ^[30] Las propiedades de unión específicas de isoforma de Dscam, durante la repulsión homofílica, son la base de la auto-evitación, que es un mecanismo de desarrollo crucial para la distribución uniforme de los procesos axónicos y dendríticos en la formación de campos sinápticos. ^[8] Las neuronas expresan una matriz estocástica de isoformas de Dscam1 en su superficie celular. Las células que tienen los mismos patrones de isoformas desplazados en su superficie, reconocen a la otra como 'propia', lo que conduce a la auto-evitación con los procesos de neuronas del mismo subtipo repeliéndose homofílicamente entre sí.

Además de la repulsión homofílica, Dscam1 media la repulsión entre neuritas de diferentes subtipos en función de los patrones de isoformas específicos que se muestran en la superficie celular. Esto se denomina evitación específica del tipo celular. Las terminales de los fotorreceptores de Drosophila forman sinapsis con las sinapsis postsinápticas invariantes ( tétradas ) que conectan un par de elementos postsinápticos. Se cree que Dscam ayuda a este proceso regulando la especificidad sináptica mediante la exclusión de la combinación sináptica inapropiada en el sitio de contacto. ^[31]

Además, se cree que DSCAM tiene un papel en el "tising" durante el desarrollo neuronal de la drosophila. El tiling es un mecanismo en el que los procesos de las células que comparten la misma función trabajan para crear haces nerviosos en un territorio definido para crear un patrón de campos dendríticos o axónicos no superpuestos. ^[32] Dscam1 y Dscam2 parecen estar involucrados en la ramificación axonal y el tiling en Drosophila. ^{[33] [34]} El tiling ocurre cuando la repulsión homofílica mediada por Dscam2 evita que los procesos de la misma clase de células se superpongan. ^[8] Si bien tanto Dscam1 como Dscam2 median la repulsión homofílica, el gen Dscam2 (a diferencia de Dscam1) solo codifica dos isoformas alternativas y, por lo tanto, carece de posible diversidad molecular. ^[31] En consecuencia, el papel de Dscam2, ya sea en la auto-evitación o en la evitación específica del tipo de célula, ocurre dependiendo de qué isoforma o proporción de isoformas expresa la neurona. ^[31]

Muchas moléculas de la superfamilia de Ig se unen de forma homofílica y heterofílica, y las proteínas Dscam/DSCAM no son una excepción. No solo se ha demostrado que las DSCAM y DSCAML1 de vertebrados se unen de forma homofílica (es decir, DSCAM–DSCAM o DSCAML1–DSCAML1, y no DSCAM–DSCAML1), ^{[35] [36]} sino que también tienen patrones de expresión específicos del tipo de célula, mutuamente excluyentes. ^{[36] [37]} Debido al uso combinatorio de exones alternativos, la especificidad de unión homofílica de Dscam de Drosophila se amplifica a decenas de miles de homodímeros potenciales ., ^{[38] [39] Se utilizaron} ensayos bioquímicos (ensayos de unión de célula a célula y de perla a célula) para demostrar que la homodimerización específica de isoforma ocurre con una especificidad de unión notable. Esto revela que la diversidad de Dscam puede dar lugar a >18.000 homodímeros distintos. ^[12]

El papel de las Ig-CAM en el desarrollo y la enfermedad humana apenas está comenzando a dilucidarse. Esto puede ser de particular interés con respecto a las DSCAM, ya que DSCAM se asigna al cromosoma 21 en una región crítica para los defectos neurocognitivos y otros del síndrome de Down ^{[11] [40]} y DSCAML1 se asigna al cromosoma 11 en una región cuya deleción está asociada con el síndrome de deleción 11q . Esto da lugar a defectos neurocognitivos y un subconjunto de otros defectos que son similares a los observados en el SD, incluyendo retraso psicomotor , estrabismo , epicanto , telecanto , labio superior en forma de carpa, orejas dismórficas de implantación baja y defectos cardíacos. ^{[37] [41]} El nivel de expresión de DSCAM aumenta en más del 20% en el cerebro del SD. ^[42] Dada su identidad como un potencial morfógeno neuronal y su expresión en las cortezas cerebral y cerebelosa desde las primeras etapas de su desarrollo, no es descabellado sugerir que este nivel de sobreexpresión de DSCAM puede contribuir a los defectos pre y postnatales del síndrome de Down, en particular, la hipoplasia cerebral y cerebelosa y las anomalías del árbol dendrítico . ^{[12] [43]} Además, un papel de la sobreexpresión de DSCAM en la contribución a los defectos de la laminación cortical observados en el síndrome de Down ^[44] está respaldado por el hecho de que las alteraciones en otros genes expresados ​​por las células de Cajal-Retzius , como Reelin y LIS1 , causan graves defectos en la migración de neuroblastos y la laminación cortical. ^{[45] [46]}

Un estudio de cardiopatía congénita (CHD) investigó el efecto poligénico de DSCAM con otros genes. En condiciones fisiológicas normales, DSCAM y COL6A2 trabajan conjuntamente en la drosophila para mediar la adhesión a la matriz celular. Sin embargo, la sobreexpresión de DSCAM y COL6A2 en la drosophila y el corazón del ratón, resultó en una alta tasa de mortalidad además de varios defectos cardíacos graves, incluidos los defectos del tabique auricular y la hipertrofia cardíaca . La interacción entre DSCAM y COL6A2 y sus efectos combinados también se observaron en la línea celular cardíaca H9c2 con incidencia de hipertrofia cardíaca . Si bien se examinaron otras combinaciones de genes para probar el efecto poligénico en el trastorno cardíaco, se encontró que el par DSCAM - COL6A2 causaba el efecto adverso más grave en la drosophila. ^[47] Traducir el resultado a casos humanos de cardiopatías en pacientes con SD requiere más estudios debido a la variación específica de la especie en el nivel de expresión genética. Sin embargo, el hallazgo de que DSCAM ejerce un efecto sinérgico sobre la progresión de la enfermedad cardíaca, al alterarse el nivel de expresión, permite futuras investigaciones sobre su papel en otras enfermedades importantes.

• CAM de IgSF