Dalbavancin

La dalbavancina , comercializada bajo las marcas Dalvance en EE. UU. y Xydalba en la UE (ambas de AbbVie), entre otras, es un antibiótico lipoglucopéptido de segunda generación . Pertenece a la misma clase que la vancomicina , el antibiótico más utilizado y uno de los tratamientos disponibles para las personas infectadas con Staphylococcus aureus resistente a la meticilina (SARM). ^{[ 7 ]}

Dalbavancina es un lipoglucopéptido semisintético diseñado para mejorar los glucopéptidos naturales vancomicina y teicoplanina . ^{[ 8 ]} Se deriva de un complejo de antibióticos glucopéptidos, denominado A-40926, producido por una nueva cepa de Actinomadura. Dalbavancina ha sido mencionada en la literatura científica con una serie de nombres: MDL-63397, A-1-1, BI-397, VER-001. Estas diferentes denominaciones reflejan dónde se llevó a cabo la investigación: MDL representa a Merrell-Dow-Lepetit, donde se descubrió el complejo inicial; BI se refiere a BioSearch Italia, donde se sintetizó Dalbavancina por primera vez; VER se refiere a Versicor (con la que Biosearch Italia se fusionó para crear Vicuron Pharmaceuticals). Los ensayos clínicos de fase I, II y III fueron realizados por Vicuron y se presentó la solicitud inicial de aprobación de nuevo fármaco (NDA). Vicuron fue adquirida por Pfizer en 2005, que decidió no seguir desarrollando Dalbavancin en ese momento, vendiendo posteriormente los derechos a Durata Therapeutics en 2009.

Posee actividad in vitro contra una variedad de patógenos Grampositivos ^{[ 9 ] [ 10 ]} incluyendo SARM y Staphylococcus epidermidis resistente a la meticilina (SERM). ^{[ 11 ]} Es un antibiótico de dos dosis semanales , cuyos derechos adquirió Actavis al comprar Durata Therapeutics en 2014. ^{[ 12 ]}

La Administración de Alimentos y Medicamentos de los Estados Unidos (FDA) aprobó la dalbavancina en mayo de 2014 para el tratamiento de infecciones bacterianas agudas de la piel y tejidos blandos (ABSSSI) causadas por ciertas bacterias sensibles como Staphylococcus aureus , incluidas cepas de Streptococcus pyogenes sensibles y resistentes a la meticilina , en forma de dosificación intravenosa. ^{[ 13 ] [ 14 ] [ 15 ]}

La dalbavancina se considera un antibiótico de larga duración debido a su prolongada vida media (14,4  d ), alta capacidad de unión a proteínas e intensa penetración tisular. Se une reversiblemente a las proteínas plasmáticas en aproximadamente un 93 %, lo que permite concentraciones plasmáticas sostenidas a lo largo del tiempo. La dalbavancina demuestra una buena distribución tisular, alcanzando niveles terapéuticos en las estructuras de la piel, el líquido sinovial (presente en las articulaciones) y el tejido óseo dentro de las 24 horas posteriores a la administración. Las ventajas de esta acción prolongada son la menor frecuencia de dosificación, manteniendo la eficacia. ^{[ 5 ]}

La dalbavancina es un antibiótico que se utiliza para tratar infecciones bacterianas agudas de la piel y los tejidos blandos (ABSSSI) en adultos causadas por microorganismos grampositivos sensibles, incluido el Staphylococcus aureus resistente a la meticilina (SARM). Las infecciones por SARM se han convertido en un problema en la comunidad y en los centros de atención médica debido a la resistencia a muchos antibióticos disponibles. ^{[ 16 ]} Debido a que la dalbavancina ha demostrado eficacia contra el SARM y otros microorganismos para tratar infecciones graves o potencialmente mortales, fue el primer fármaco aprobado como Producto Calificado para Enfermedades Infecciosas bajo la Ley de Generación de Incentivos para Antibióticos Ahora (GAIN), que forma parte de la Ley de Seguridad e Innovación de la FDA. ^{[ 17 ]}

Tiene una fuerte actividad contra muchas bacterias Gram positivas, incluyendo Staphylococcus aureus sensible y resistente a la meticilina , Streptococcus pyogenes , Streptococcus agalactiae , Streptococcus anginosus , Streptococcus intermedius y Streptococcus constellatus. ^{[ 3 ]} Con base en datos de CMI y otros estudios, la dalbavancina es más potente y bactericida y, por lo tanto, requiere concentraciones más bajas que la vancomicina contra estos organismos. ^{[ 18 ]} La dalbavancina también muestra actividad in vitro contra Enterococcus faecium y Enterococcus faecalis sensibles a la vancomicina . ^{[ 3 ]} Otros organismos Gram positivos pertenecientes a Bacillus spp., Listeria spp. y Corynebacterium spp. pueden mostrar susceptibilidad in vitro , y la dalbavancina puede exhibir actividad contra enterococos que expresan el fenotipo VanB o VanC de resistencia adquirida a la vancomicina. ^{[ 18 ] [ 19 ]} No hay actividad clínicamente significativa contra bacterias Gram negativas. ^{[ 18 ]}

Puede producirse hipersensibilidad a la dalbavancina, causando problemas como reacciones cutáneas o anafilaxia. Se recomienda precaución en pacientes con hipersensibilidad conocida a otros glucopéptidos. Actualmente no existen datos sobre reactividad cruzada entre la dalbavancina y la vancomicina. ^{[ 3 ]}

Las reacciones adversas más comunes encontradas en los ensayos de fase II y fase III fueron náuseas (5,5 %), dolor de cabeza (4,7 %) y diarrea (4,4 %), así como erupción cutánea (2,7 %) y picazón (2,1 %). Otras reacciones adversas menos frecuentes pero graves incluyeron trastornos hematológicos, hepatotoxicidad, colitis por Clostridioides difficile , broncoespasmo , reacciones relacionadas con la infusión, incluido el síndrome del hombre rojo , y choque anafiláctico. ^{[ 3 ]} En los ensayos, la dalbavancina se asoció con tasas más altas de eventos hemorrágicos en comparación con los grupos de comparación y debe ser una precaución en pacientes sometidos a cirugía o que toman anticoagulantes. ^{[ 18 ]} Los pacientes que recibieron dalbavancina también tuvieron niveles de alanina aminotransferasa (ALT) posteriores al inicio del estudio que fueron 3 veces el límite superior normal, algunos incluso tuvieron elevaciones 10 veces el límite superior normal; sin embargo, ocho de los doce pacientes tratados con dalbavancina tenían afecciones comórbidas que podrían afectar su ALT, en comparación con solo un paciente en el grupo de comparación. ^{[ 3 ]} No hay evidencia de ototoxicidad asociada con dalbavancina. ^{[ 19 ]}

La dalbavancina se fabrica mediante la fermentación de una cepa seleccionada de Nonomuraea para generar el complejo glicopeptídico natural A-40926. Este precursor se esterifica selectivamente en el grupo carboxilo de su porción de azúcar, se amida su grupo carboxilo peptídico y se saponifica el éster del grupo carboxilo del ácido N-acilaminoglucurónico. ^{[ 20 ]} El resultado es una mezcla de compuestos de dos familias estructurales estrechamente relacionadas —A y B— que se pueden subdividir en un total de cinco subtipos (véase la tabla a continuación). ^{[ 6 ]} Se han descrito al menos diez componentes diferentes de dalbavancina , de los cuales el componente B ₀ constituye alrededor del 80-98 % en peso. ^{[ 20 ]}

La dalbavancina es un lipoglucopéptido perteneciente a la misma clase de glucopéptidos que la vancomicina. Al igual que otros glucopéptidos, la dalbavancina ejerce su efecto bactericida al interrumpir la biosíntesis de la pared celular. Se une al residuo D-alanil-D-alanilo en las cadenas de peptidoglicano en crecimiento e impide la transpeptidación, evitando así la elongación del peptidoglicano y la formación de la pared celular. La dalbavancina también se dimeriza y se ancla en la membrana bacteriana lipofílica, aumentando así su estabilidad en el entorno objetivo y su afinidad por el peptidoglicano. ^{[ 18 ]}

La actividad antimicrobiana se correlaciona con la relación entre el área bajo la curva de concentración-tiempo y la concentración mínima inhibitoria para Staphylococcus aureus . ^{[ 3 ]}

Cuando se evaluó mediante estudios in vitro, el metabolismo de la dalbavancina se vio mínimamente afectado por el sistema CYP450 hepático humano. ^{[ 21 ]} Investigaciones posteriores con inductores o inhibidores de este sistema enzimático no mostraron cambios en la eliminación o depuración de la dalbavancina, y el metabolismo de compuestos modelo de estos sistemas CYP no se vio alterado por la dalbavancina. La hidroxi-dalbavancina, un metabolito menor que solo se ha identificado en la orina, tampoco experimentó cambios en su formación o eliminación con estos modelos enzimáticos. ^{[ 21 ] [ 22 ]}

Dalbavancina se sometió a un ensayo clínico de fase III para adultos con infecciones cutáneas complicadas, pero en diciembre de 2007, la Administración de Alimentos y Medicamentos de EE. UU . (FDA) dijo que se necesitaban más datos antes de su aprobación. ^{[ 12 ]} Pfizer retiró sus solicitudes de comercialización para realizar otro ensayo clínico de fase III en septiembre de 2008. ^{[ 23 ]} Durata Therapeutics adquirió los derechos de dalbavancina en diciembre de 2009 y ha iniciado dos nuevos ensayos clínicos de fase III para el tratamiento de ABSSSI . ^{[ 24 ]} Los resultados preliminares en 2012 fueron prometedores. ^{[ 25 ]}

Aproximadamente 1289 adultos con ABSSSI recibieron dalbavancina o vancomicina de forma aleatoria, y se encontró que la dalbavancina exhibía una eficacia comparable a la de la vancomicina. ^{[ 13 ]}

En mayo de 2014, la dalbavancina fue aprobada para uso médico en los Estados Unidos para las infecciones cutáneas y de tejidos blandos (ABSSSI), incluidas las infecciones por SARM y Streptococcus pyogenes . ^{[ 13 ] [ 14 ]}