Dalcetrapib

Dalcetrapib ( DCI , ^{[ 1 ]} código de desarrollo JTT-705 ) es un inhibidor de CETP que originalmente estaba siendo desarrollado por F. Hoffmann-La Roche hasta mayo de 2012. ^{[ 2 ] [ 3 ]} DalCor Pharmaceuticals obtuvo la licencia de dalcetrapib como un posible medicamento de precisión pionero para pacientes con enfermedad cardiovascular. Al combinar conocimientos genéticos y clínicos en el programa de desarrollo, dalcetrapib está destinado a reducir el infarto de miocardio (IM) fatal y no fatal después de un síndrome coronario agudo (SCA) reciente y brindar un resultado cardiovascular superior en un subgrupo genético específico de pacientes. Una prueba de diagnóstico complementaria, desarrollada en conjunto con Roche Diagnostics, identifica a los pacientes con el genotipo específico, genotipo AA en la variante rs1967309 en la adenilato ciclasa tipo 9 (ADCY9), que potencialmente podrían beneficiarse del tratamiento con dalcetrapib.

El fármaco se diseñó inicialmente para elevar los niveles sanguíneos de colesterol HDL . ^{[ 4 ]} Las observaciones actuales indican que los niveles altos de HDL-C se correlacionan con una mejor salud cardiovascular general, aunque aún no está claro si el aumento farmacológico de los niveles de HDL-C conlleva un beneficio para la salud cardiovascular. ^{[ 5 ]}

F. Hoffmann-La Roche llevó a cabo el ensayo de fase III dal-OUTCOMES, que se detuvo en 2012 “debido a la falta de eficacia clínicamente significativa”. ^{[ 3 ]} Los resultados de dal-OUTCOMES se publicaron en noviembre de 2012. Posteriormente, un estudio de asociación de genoma completo (GWAS) farmacogenómico realizado por el Instituto del Corazón de Montreal informó que los pacientes del estudio dal-OUTCOMES que portaban un alelo protector, el genotipo AA, en el SNP rs1967309 en el gen ADCY9 podrían haberse beneficiado de la terapia con dalcetrapib. ^{[ 6 ]} Los cambios en la inflamación y la capacidad de eflujo de colesterol observados en estos pacientes pueden explicar en parte los beneficios asociados con el genotipo protector. Estos hallazgos llevaron a DalCor Pharmaceuticals a realizar los ensayos dal-GenE ^{[ 7 ]} y Dal-GenE-2 ^{[ 8 ]} .

Actualmente, DalCor está llevando a cabo el ensayo confirmatorio Dal-GenE-2 con dalcetrapib y placebo en Norteamérica bajo un acuerdo de Evaluación de Protocolo Especial (SPA) con la Administración de Alimentos y Medicamentos de los Estados Unidos (FDA). ^{[ 8 ]}

Dal-GenE-2 (Dal-302), un estudio de fase III, doble ciego, aleatorizado y controlado con placebo, evaluará el potencial de dalcetrapib para reducir la incidencia de infarto de miocardio (IM) fatal y no fatal en aproximadamente 2000 pacientes con un síndrome coronario agudo (SCA) reciente documentado y el genotipo AA en la variante rs1967309 en el gen ADCY9. ^{[ 8 ]}

Basándose en un descubrimiento genético del estudio dal-OUTCOMES ^{[ 9 ]} , que sugería que los pacientes con un síndrome coronario agudo reciente y un genotipo AA específico en el gen ADCY9 podrían obtener un beneficio potencial para futuros eventos cardiovasculares como infarto y accidente cerebrovascular, DalCor Pharmaceuticals realizó el ensayo Dal-GenE ^{[ 7 ]} para validar estas observaciones. Este genotipo AA específico se encuentra en aproximadamente el 20% de la población total y hasta en el 40% de las personas de ascendencia africana.

Dal-GenE ^{[ 7 ]} fue un estudio aleatorizado controlado con placebo para evaluar los efectos de dalcetrapib frente a placebo sobre el riesgo cardiovascular en pacientes con un síndrome coronario agudo reciente que presentaban este genotipo AA potencialmente protector. Los pacientes elegibles recibieron tratamiento óptimo para sus factores de riesgo cardiovascular, como diabetes, hipertensión y colesterol LDL elevado. El criterio de valoración principal preespecificado fue el tiempo hasta el primer evento compuesto de muerte cardiovascular, paro cardíaco reanimado, infarto de miocardio no mortal o accidente cerebrovascular no mortal.

Los resultados publicados en 2022 mostraron que dalcetrapib no redujo significativamente el riesgo de ocurrencia del criterio de valoración principal de eventos cardiovasculares isquémicos al final del estudio en pacientes con un síndrome coronario agudo dentro de 1 a 3 meses de la aleatorización y el genotipo AA en la variante rs1967309 en el gen ADCY9. Sin embargo, los resultados del ensayo dal-GenE mostraron una reducción del riesgo relativo (RRR) del 21 % en IM fatal y no fatal en 6149 pacientes en 34 países, y una RRR del 45 % para el mismo criterio de valoración en 1200 pacientes en América del Norte y confirmaron aún más el perfil de seguridad de dalcetrapib. ^{[ 7 ]}

• inhibidor de CETP