Modelo de peligro

El modelo de peligro del sistema inmunitario propone que este diferencia entre los componentes capaces de causar daño, en lugar de distinguir entre lo propio y lo ajeno.

El primer modelo inmunológico importante fue el Modelo de lo propio/lo ajeno propuesto por Macfarlane Burnet y Frank Fenner en 1949, con posterior refinamiento por parte de Burnet. ^{[ 1 ] [ 2 ]} Este modelo postula que el sistema inmunitario distingue entre lo propio, que se tolera, y lo ajeno, que se ataca y destruye. Según esta teoría, la célula principal del sistema inmunitario es la célula B , que se activa al reconocer estructuras ajenas. Investigaciones posteriores demostraron que la activación de la célula B depende de las células T colaboradoras CD4+ y de una señal coestimuladora de una célula presentadora de antígeno (CPA). Dado que las CPA no son específicas de antígeno , capaces de procesar estructuras propias, Charles Janeway propuso el Modelo de lo ajeno infeccioso en 1989. ^{[ 3 ]} La teoría de Janeway implicaba que las CPA se activaban mediante receptores de reconocimiento de patrones (PRR) que reconocen patrones moleculares asociados a patógenos (PAMP) conservados evolutivamente como ajenos infecciosos, mientras que los PRR no se activaban por lo propio no infeccioso. Sin embargo, ninguno de estos modelos es suficiente para explicar las infecciones virales no citopáticas , el rechazo de injertos o la inmunidad antitumoral . ^{[ 4 ]}

En 1994, Polly Matzinger formuló el modelo de peligro, teorizando que el sistema inmunitario identifica amenazas para iniciar una respuesta inmunitaria basada en la presencia de patógenos y/o señales de alarma de células bajo estrés. ^{[ 5 ] [ 6 ]} Cuando se lesionan o se estresan, los tejidos suelen experimentar tipos de muerte celular no silenciosa, como necrosis o piroptosis , liberando señales de peligro como ADN , ARN , proteínas de choque térmico (Hsp), ácido hialurónico , proteína amiloide sérica A , ATP , ácido úrico y citocinas como interferón-α , interleucina-1β y CD40L para su detección por células dendríticas . ^{[ 4 ] [ 6 ] [ 7 ]} En comparación, los tumores neoplásicos no inducen respuestas inmunitarias significativas porque la apoptosis controlada degrada la mayoría de las señales de peligro, impidiendo la detección y destrucción de las células malignas. ^{[ 8 ]}

El trabajo de Matzinger enfatiza que los tejidos corporales son los impulsores de la inmunidad, proporcionando señales de alarma sobre la ubicación y extensión del daño para minimizar el daño colateral. ^{[ 9 ] [ 10 ]} El sistema inmunitario adaptativo depende del sistema inmunitario innato que utiliza sus células presentadoras de antígenos para activar los linfocitos B y T para anticuerpos específicos, ejemplificado por recuentos bajos de células dendríticas que resultan en inmunodeficiencia variable común (IVC) . ^{[ 11 ]} Por ejemplo, las células intestinales secretan factor de crecimiento transformante beta (TGF-β) durante las invasiones bacterianas para estimular la producción de inmunoglobulina A (IgA) por las células B. ^{[ 12 ]} De manera similar, entre el 30 y el 40 % de las células T del hígado son células T asesinas naturales de tipo I (NTK) , que proporcionan interleucina 4 (IL-4) para una respuesta específica del órgano que impulsa a las células T CD4+ vírgenes a convertirse en células T auxiliares de tipo 2, en contraposición a las de tipo 1. ^{[ 13 ] [ 14 ]}

Mientras que el modelo de peligro propone una muerte celular no silenciosa que libera contenido intracelular y/o expresa proteínas de señalización únicas para estimular una respuesta inmune, el modelo de patrón molecular asociado al daño (DAMP) postula que el sistema inmunitario responde a las regiones hidrofóbicas expuestas de las moléculas biológicas. En 2004, Seung-Yong Seong y Matzinger argumentaron que, a medida que el daño celular causa desnaturalización y plegamiento incorrecto de proteínas, las regiones hidrofóbicas expuestas se agregan formando cúmulos para mejorar la unión a los receptores inmunitarios. ^{[ 15 ]}

Los receptores de reconocimiento de patrones (PRR) son una familia de receptores de superficie en las células presentadoras de antígenos que incluye receptores tipo Toll (TLR) , receptores tipo dominio de oligomerización de nucleótidos (NOD) , ^{[ 16 ]} receptores tipo gen inducible por ácido retinoico-I (RIG-I) ^{[ 17 ]} y receptores tipo lectina de tipo C (CLR) . ^{[ 18 ]} Reconocen alarminas, una categoría que incluye tanto DAMP como PAMP, para procesar sus regiones antigénicas y presentarlas a las células T colaboradoras. ^{[ 6 ]}